袁 慧，張大武，馬曉昌

心力衰竭是一種以呼吸困難、腳踝腫脹及疲勞等典型癥狀為特征的臨床綜合征，可能伴隨心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常引起的頸靜脈壓升高、肺部啰音和周圍水腫等體征，導(dǎo)致靜息或應(yīng)激時(shí)心排血量減少和/或心內(nèi)壓力升高[1]。心力衰竭是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因之一，也是病人住院治療的常見原因之一[2-3]，發(fā)生心力衰竭的終生風(fēng)險(xiǎn)約為20%[2]。據(jù)估計(jì)，全球范圍內(nèi)心力衰竭患病人數(shù)約6 430萬人[4]。隨著人口不斷增長(zhǎng)和老齡化，心力衰竭病人總數(shù)持續(xù)增加，預(yù)計(jì)至2030年心力衰竭患病率將增加46%[5]。因此，心力衰竭已成為一個(gè)社會(huì)醫(yī)療問題，給病人及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其防治應(yīng)引起社會(huì)重視。

目前，心力衰竭的西醫(yī)治療藥物主要是“金三角”即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑，雖然能一定程度降低病人發(fā)病率和死亡率，但藥物帶來相關(guān)的副作用對(duì)病人生活質(zhì)量均有一定影響，對(duì)預(yù)后不利。近年來，中醫(yī)藥治療心力衰竭取得了諸多進(jìn)展，對(duì)治療本病有一定優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)中藥治療慢性心力衰竭的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究證實(shí)其在慢性心力衰竭病人中取得良好的療效[6]及中藥在2014年和2018年中國(guó)心力衰竭指南的推薦[7-8]，為中醫(yī)藥在臨床實(shí)踐應(yīng)用中開拓了廣闊的前景。參附強(qiáng)心丸是由漢代張仲景《金匱要略》中的己椒藶黃丸和宋代陳自明《婦人良方》中的參附湯化裁而來，由人參、制附子、桑白皮、豬苓、葶藶子、大黃組成，具有益氣助陽(yáng)、強(qiáng)心利水的功效，是國(guó)家三類新藥，已被《中華人民共和國(guó)藥典》收錄[9]，部分臨床研究證實(shí)其對(duì)心力衰竭病人的有效性和安全性，但仍缺乏高質(zhì)量的臨床循證依據(jù)。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)參附強(qiáng)心丸治療心力衰竭的有效性和安全性，為臨床治療用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 RCT。

1.1.2 研究對(duì)象 明確診斷的心力衰竭病人。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組給予西醫(yī)治療或安慰劑+西醫(yī)治療，其中西醫(yī)治療參考相關(guān)指南推薦藥物[1，8](包括利尿劑、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃類等藥物)；治療組給予參附強(qiáng)心丸聯(lián)合西醫(yī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、B型腦鈉肽(BNP)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、6 min步行試驗(yàn)(6MWT)、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表(MLHFQ)、治療總有效率(療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]或心血管藥物臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議[11]制定)及安全性評(píng)價(jià)(藥物不良反應(yīng)、不良事件)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 未提及療程；干預(yù)措施混雜：存在其他中藥、針灸、氣功等中醫(yī)治療；不能提取有效數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)內(nèi)容發(fā)表重復(fù)(保留數(shù)據(jù)最全的一篇)。

1.3 文獻(xiàn)來源及檢索策略 本研究納入各數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2020年11月1日收錄的所有關(guān)于參附強(qiáng)心丸治療心力衰竭的RCT。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、EMbase、PubMed、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov。中文檢索詞：參附強(qiáng)心丸、心力衰竭、心功能衰竭、心衰、心功能不全；英文檢索詞：Shenfuqiangxin、Shenfuqiangxin capsule、Shenfuqiangxin pills、heart failure。結(jié)合主題詞和自由詞進(jìn)行檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 采用NoteExpress管理軟件將各數(shù)據(jù)庫(kù)收集的所有文獻(xiàn)進(jìn)行重復(fù)篩查，之后兩位研究員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)完成初篩和復(fù)篩，對(duì)存有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)與第三方協(xié)商解決。對(duì)納入文獻(xiàn)的基本信息、研究方法、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚及其他偏倚。根據(jù)每項(xiàng)研究結(jié)果對(duì)上述各項(xiàng)評(píng)估內(nèi)容進(jìn)行低風(fēng)險(xiǎn)偏倚、高風(fēng)險(xiǎn)偏倚、不確定風(fēng)險(xiǎn)偏倚的判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)局指標(biāo)根據(jù)數(shù)據(jù)類型選擇不同效應(yīng)量，二分類數(shù)據(jù)的效應(yīng)量選擇相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)，連續(xù)性數(shù)據(jù)的效應(yīng)量選擇均方差(mean difference，MD)，標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standardized mean difference，SMD)，所有資料采用95%置信區(qū)間(confidence interval，95%CI)。異質(zhì)性結(jié)果采用I2表示，若I2<30%，表明異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若30%≤I2<75%，表明異質(zhì)性一般，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若I2≥75%，表明存在明顯異質(zhì)性，采用敏感性分析、亞組分析及Meta回歸等方法分析異質(zhì)性原因，經(jīng)上述方法仍不能解決異質(zhì)性問題，采用描述性分析對(duì)其進(jìn)行總結(jié)歸納。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)納入文獻(xiàn)>10篇的結(jié)局指標(biāo)采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，納入138篇文獻(xiàn)，CNKI共37篇，Wanfang共40篇，CBM共28篇，VIP共26篇；The Cochrane Library共2篇，PubMed共2篇，EMbase共3篇，ClinicalTrials.gov共0篇。應(yīng)用NoteExpress軟件刪除重復(fù)文獻(xiàn)后得到54篇，之后閱讀題目和摘要?jiǎng)h除不合格文獻(xiàn)得到20篇，再閱讀全文進(jìn)行篩查得到10篇，最終納入10篇[12-21]文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入10項(xiàng)[12-21]RCT，發(fā)表文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間2012年—2020年，共893例病人，其中治療組448例，對(duì)照組445例，最小樣本量為64例，最大樣本量為108例，男510例，女383例 ，最短治療時(shí)間為4 d，最長(zhǎng)治療時(shí)間為3個(gè)月，所有研究均未提及隨訪情況。詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的10項(xiàng)研究[12-21]中，5項(xiàng)研究[12-13，16，20-21]正確使用了隨機(jī)方法，4項(xiàng)研究[12-13，16，21]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[20]采用抽簽法，屬低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；3項(xiàng)研究[14，17，19]僅提及隨機(jī)字樣，但未具體說明隨機(jī)方法，屬不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)；2項(xiàng)研究[15，18]隨機(jī)方法不正確，1項(xiàng)研究[15]按就診時(shí)間進(jìn)行隨機(jī)，1項(xiàng)研究[18]根據(jù)用藥差異進(jìn)行隨機(jī)，屬高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。僅1項(xiàng)研究[16]報(bào)道病例脫落情況，所有研究結(jié)果完整，均未提及分配隱藏、盲法、倫理審查及樣本量估算等。詳見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 LVEF 納入研究中9項(xiàng)[13-21]報(bào)道了LVEF的變化，共797例病人。各研究間異質(zhì)性結(jié)果，P=0.000 3，I2=72%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與西醫(yī)治療比較，參附強(qiáng)心丸聯(lián)合西醫(yī)治療能升高LVEF[MD=5.25，95%CI(3.96，6.55)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組治療后LVEF比較的Meta分析森林圖

2.4.2 BNP 納入研究中3項(xiàng)[17，19-20]報(bào)道了BNP的變化，共266例病人。各研究間異質(zhì)性結(jié)果，P=0.30，I2=16%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與西醫(yī)治療比較，參附強(qiáng)心丸聯(lián)合西醫(yī)治療能降低BNP水平[SMD=-2.81，95%CI(-3.15，-2.47)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組治療后BNP比較的Meta分析森林圖

2.4.3 總有效率 納入研究中7項(xiàng)[14-20]報(bào)道了總有效率，共627例病人。各研究間異質(zhì)性結(jié)果，P=0.60，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與西醫(yī)治療比較，參附強(qiáng)心丸聯(lián)合西醫(yī)治療能提高總有效率[RR=1.24，95%CI(1.16，1.33)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.4 LVEDD 納入研究中8項(xiàng)[13-16，18-21]報(bào)道了LVEDD的變化，共703例病人。各研究異質(zhì)性結(jié)果，P<0.00001，I2=96%。查找異質(zhì)性來源，根據(jù)療程≥12周、1～<12周、<1周進(jìn)行亞組分析。各亞組間異質(zhì)性結(jié)果，其中療程≥12周，P=0.83，I2=0%；療程1～<12周，P=0.84，I2=0%；療程<1周，P=0.35，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta結(jié)果顯示，與西醫(yī)治療比較，參附強(qiáng)心丸聯(lián)合西醫(yī)治療療程≥12周[SMD=-0.62，95%CI(-0.86，-0.38)，P<0.000 01]、療程1～<12周[SMD=-0.78，95%CI(-1.04，-0.52)，P<0.000 01]及療程<1周[SMD=-4.73，95%CI(-5.32，-4.14)，P<0.000 01]均縮小LVEDD。詳見圖6。

圖6 兩組治療后LVEDD比較的Meta分析森林圖

2.4.5 LVESD 納入研究中4項(xiàng)[14-15，18，20]報(bào)道了LVESD的變化，共372例病人。各研究間異質(zhì)性結(jié)果，P=0.84，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與西醫(yī)治療比較，參附強(qiáng)心丸聯(lián)合西醫(yī)治療能縮小LVESD[MD=-4.91，95%CI(-5.51，-4.32)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組治療后LVESD比較的Meta分析森林圖

2.4.6 6MWT 納入研究中有2項(xiàng)[15-16]報(bào)道了6MWT的變化，共197例病人。各研究間異質(zhì)性結(jié)果，P=0.14，I2=54%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與西醫(yī)治療比較，參附強(qiáng)心丸聯(lián)合西醫(yī)治療能改善6MWT[MD=36.04，95%CI(19.63，52.45)，P<0.000 1]。詳見圖8。

圖8 兩組治療后6MWT比較的Meta分析森林圖

2.4.7 MLHFQ 納入研究中2項(xiàng)[13，16]報(bào)道了MLHFQ的變化，共191例病人。各研究異質(zhì)性結(jié)果，P=0.83，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，參附強(qiáng)心丸聯(lián)合西醫(yī)治療改善MLHFQ[MD=-6.11，95%CI(-8.05，-4.18)，P<0.000 01]。詳見圖9。

圖9 兩組治療后MLHFQ比較的Meta分析森林圖

2.5 安全性評(píng)價(jià) 納入研究中7項(xiàng)[12，14，16-20]報(bào)道了不良反應(yīng)，其中6項(xiàng)研究[12，14，16-19]均報(bào)道未出現(xiàn)不良反應(yīng)，1項(xiàng)研究[20]報(bào)道了對(duì)照組4例病人發(fā)生不良反應(yīng)(頭暈頭痛2例，乏力1例，抑郁1例)，治療組5例病人發(fā)生不良反應(yīng)(頭暈頭痛2例，乏力2例，皮疹1例)。其余兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.6 發(fā)表偏倚 本次Meta分析中納入文獻(xiàn)數(shù)量最多的是參附強(qiáng)心丸聯(lián)合西醫(yī)治療對(duì)比西醫(yī)治療的LVEF，共9篇，故未采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。本研究最終納入的所有文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且報(bào)道的研究結(jié)果大部分為陽(yáng)性，可能存在陰性結(jié)果的臨床試驗(yàn)研究不易發(fā)表的情況，提示本研究存在一定的發(fā)表偏倚。

3 討 論

本研究共納入10項(xiàng)RCT，涉及893例病人，Meta分析結(jié)果顯示：參附強(qiáng)心丸聯(lián)合西醫(yī)治療總有效率優(yōu)于西醫(yī)治療，表明參附強(qiáng)心丸在改善病人臨床癥狀上有一定療效；參附強(qiáng)心丸聯(lián)合西醫(yī)治療心力衰竭BNP低于西醫(yī)治療，表明參附強(qiáng)心丸能降低BNP水平，對(duì)心力衰竭病人預(yù)后有改善；與西醫(yī)治療比較，參附強(qiáng)心丸聯(lián)合西醫(yī)治療可提高LVEF、縮小LVEDD和LVESD，改善心力衰竭病人心功能和心肌收縮能力；與西醫(yī)治療比較，參附強(qiáng)心丸聯(lián)合西醫(yī)治療可延長(zhǎng)6MWT，降低MLHFQ積分，改善病人生活質(zhì)量。安全性方面，共7項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)，其中僅1項(xiàng)研究報(bào)道對(duì)照組有頭暈頭痛、乏力、抑郁的不良反應(yīng)，治療組有頭暈頭痛、乏力、皮疹的不良反應(yīng)，兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，其余6項(xiàng)研究均報(bào)道未出現(xiàn)不良反應(yīng)，表明參附強(qiáng)心丸具有較好的安全性。

中醫(yī)學(xué)雖無“心力衰竭”病名，但根據(jù)不同臨床表現(xiàn)本病可歸屬于“水腫”“喘證”“痰飲”“胸痹”等范疇。《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》指出：心力衰竭屬本虛標(biāo)實(shí)，病機(jī)可概括為“虛”“瘀”“水”[22]。對(duì)本病的治則治法，《素問·生氣通天論》記載：“陽(yáng)氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰?！标?yáng)氣恢復(fù)，氣行則血行，陽(yáng)運(yùn)而水得行，且“欲補(bǔ)心者，必先實(shí)腎；欲補(bǔ)腎者，必先守心?！眳⒏綇?qiáng)心丸具有益氣溫陽(yáng)、活血利水、通補(bǔ)兼施之效。其中人參大補(bǔ)元?dú)?，附子溫壯元?yáng)，兩藥相伍為君，共奏益氣溫陽(yáng)、扶正固本之效；桑白皮、葶藶子瀉肺行水，豬苓健脾利濕，與前兩者相伍，共助利水之功；大黃一則蕩滌腸胃，與葶藶子、豬苓等相配則二便通暢，下通則上安，二則活血祛瘀。整體通補(bǔ)兼施，通下不傷正，溫補(bǔ)不助邪，同時(shí)活血利水，標(biāo)本兼治，相得益彰[23]。現(xiàn)代藥理研究顯示，中藥附子具有強(qiáng)心、保護(hù)心肌細(xì)胞、抗心律失常、抗血栓及雙向調(diào)節(jié)血壓作用；人參具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心律失常、抗心肌缺血和抑制心室重構(gòu)的作用；桑白皮具有利尿平喘、舒張心血管、抗氧化等作用；葶藶子具有利尿、正性肌力、抑制心室重構(gòu)及保護(hù)心肌細(xì)胞等作用；豬苓具有利尿、免疫調(diào)節(jié)、抗誘變的作用；大黃提取物具有降脂、抑制心肌纖維化、保護(hù)器官、抗炎等作用[24-29]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，參附強(qiáng)心丸能明顯減輕慢性束縛應(yīng)激大鼠心肌肥厚，抑制室間隔厚度、左室后壁肥厚，降低受損組織模式識(shí)別受體mRNA表達(dá)和抑制絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2，p38蛋白表達(dá)，上調(diào)Bcl-2表達(dá)，抑制Bax表達(dá)，降低心肌細(xì)胞凋亡率，發(fā)揮對(duì)心臟的保護(hù)作用[30-31]。臨床研究顯示，參附強(qiáng)心丸可能通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，調(diào)節(jié)BNP，逆轉(zhuǎn)心室重塑，提高LVEF，縮小LVEDD及LVESD，改善心力衰竭病人心功能及臨床癥狀，提高生活質(zhì)量[14-16]。參附強(qiáng)心丸從多環(huán)節(jié)、多層次、多角度治療心力衰竭，其藥物組成既符合中醫(yī)辨證治療原則，又符合現(xiàn)代藥理學(xué)及臨床研究成果。

本研究存在的局限性：僅檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，未納入其他語種的文獻(xiàn)及未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)；納入的研究數(shù)量有限，且研究樣本量有限；納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)中，未涉及盲法及分配隱藏，僅5項(xiàng)研究正確采用隨機(jī)方法，文章整體質(zhì)量水平較低；結(jié)局指標(biāo)的納入研究較少，未采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析；心力衰竭存在不同分型，病情有輕重之分，病人對(duì)藥物的療效反應(yīng)存在差異及干預(yù)措施中對(duì)照組的西醫(yī)治療藥物雖大致相同，但存在種類、劑量、用法和療程差異，可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的來源；關(guān)于隨訪情況的報(bào)道，納入的研究均未提及，對(duì)遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)有影響。

現(xiàn)有證據(jù)顯示：參附強(qiáng)心丸聯(lián)合西醫(yī)治療較西醫(yī)治療心力衰竭具有一定優(yōu)勢(shì)，能明顯改善臨床癥狀及相關(guān)指標(biāo)，療效確切，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。由于納入文獻(xiàn)數(shù)量有限、證據(jù)等級(jí)水平較低等，本研究結(jié)論在臨床中的應(yīng)用可能需謹(jǐn)慎對(duì)待，亟待更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT支持。