靳 雨，崔勇麗，劉晉萍，馮正義，趙 舉，趙明霞，胡金曉

難治性出血是先天性心臟病 （congenital heart disease， CHD）心臟手術后的嚴重并發(fā)癥之一，導致術后血制品輸注需求高，再次開胸探查發(fā)生率高，嚴重者循環(huán)功能難以維持，對患兒的預后有很大的影響［1］。 體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygen?ation，ECMO）是一項能夠為心臟、肺或兩者提供機械支持的技術［2］，是搶救呼吸循環(huán)衰竭患者的有效手段，建立ECMO 需要把握適應證、禁忌證，選擇合適時機。 通常認為存在嚴重出血至少是ECMO 應用的相對禁忌證，但是目前已有ECMO 應用于腦出血、創(chuàng)傷出血、CHD 患兒肺出血的報道［3－6］，均取得較好的臨床效果。 本研究總結ECMO 在5 例CHD術后難治性出血患兒的臨床應用，探討其在兒童心臟術后難治性出血的臨床應用效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2016 年 4 月至 2018 年 11 月期間中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院內因CHD 心臟術后難治性出血應用ECMO 輔助治療的患兒5 例。 其中男3例，女 2 例，年齡 1.7～151.9 月（中位年齡 58.4 月），體重 3.4～37.0 kg（中位體重 20.0 kg）。 5 例患兒的一般資料見表1。

表1 5 例CHD 心臟術后難治性出血接受ECMO 輔助治療患兒的臨床資料

1.2 ECMO 建立 5 例患兒心肺轉流（cardiopulmo?nary bypass， CPB）時間均較長，在手術徹底止血，給予足量魚精蛋白拮抗肝素，輸注大量血制品，使用止血藥物同時聯(lián)合其他策略后手術創(chuàng)面仍持續(xù)嚴重滲血，仍無法維持穩(wěn)定的血紅蛋白濃度，CPB 停機后血壓不能維持，均采用紗布填塞延遲關胸，同時在手術室由CPB 過渡至ECMO。 5 例患兒均正中開胸經(jīng)右心房和升主動脈插管建立靜脈－動脈（veno－arte?rial，V－A）ECMO，采用離心泵（JOSTRA，德國），根據(jù)患兒體重選擇相應ECMO 套包（≤30 kg MEDOS，＞30 kg，MAQUET）。

1.3 ECMO 期間運行管理 ECMO 早期出血風險高，酌情延遲肝素輸注，以補充血制品為主，適當降低抗凝監(jiān)測目標，以減少因抗凝引起的額外創(chuàng)面出血，持續(xù)密切抗凝監(jiān)測，指標包括：活化凝血時間（activated clotting time，ACT）、部分活化凝血時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血小板、纖維蛋白原、D－二聚體等，并根據(jù)實際臨床情況，間斷監(jiān)測血栓彈力圖、抗Xa 活性、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ。 在ECMO 運行初期適當提高流量，防止管路血栓形成。 當胸液量減少，患者出滲血狀況穩(wěn)定后，從小劑量［2 ～10 U／（kg·h）］開始連續(xù)輸注肝素全身抗凝。 若患兒出現(xiàn)明顯的活動性出血如胸腔引流量驟然增多或血流動力學不穩(wěn)定，如懷疑心臟壓塞，及時開胸探查，明確出血部位。ECMO 運行期間主要根據(jù)ACT、APTT 和胸腔引流量進行肝素量的調整，目標 APTT 在 50～80 s ，ACT 在140～200 s。 在ECMO 支持期間同時聯(lián)合呼吸機輔助呼吸，床旁自體血回輸、補充血制品、止血藥等多種手段輔助管理。 ECMO 期間肝素用量、凝血監(jiān)測和血制品使用等見表2。

表2 5 例患兒ECMO 期間抗凝管理和血制品輸注情況

急性腎功能不全定義為：少尿［＜0.3 ml／（kg·h）］或肌酐值增加超過基線三倍，需要腹膜透析或持續(xù)床旁血濾。 高膽紅素血癥，血漿總膽紅素＞3 mg／dL（51.3 μmol／L）。 每 3 h 體外循環(huán)醫(yī)生檢查系統(tǒng)，同時每天常規(guī)監(jiān)測血漿游離血紅蛋白，血漿游離血紅蛋白＞500 mg／L 即認為存在溶血。 如果有證據(jù)表明管路血栓形成，如過度溶血，血漿游離血紅蛋白升高超過1 000 mg／L；氧合器跨膜壓升高；消耗性凝血病需反復輸注血小板、血漿等，酌情更換 ECMO系統(tǒng)。

2 結 果

5 例患兒 ECMO 運行時間 88 ～134 h（中位運行時間107 h）。 均成功脫離ECMO，僅一例2 個月后死亡，其余4 例存活至今。 ECMO 運行期間5 例患兒均并發(fā)手術部位出血，但無需再次開胸；2 例并發(fā)溶血、高膽紅素血癥、急性腎功能不全；1 例并發(fā)急性腎功能不全，接受腹膜透析治療，1 例并發(fā)ECMO 管路血栓形成。

5 例患兒的 CPB 時間 359 ～ 901 min，在 CPB 成功過渡至ECMO 的初期，即使沒有給予肝素，由于CPB 導致的稀釋性凝血異常和血液破壞作用，凝血指標常高于目標范圍，ACT 高于 200 s，APTT 高于100 s，隨著血制品的補充和患者自身凝血功能的恢復，抗凝參數(shù)達標，肝素從小劑量逐步遞增。 這些患兒的肝素開始時間11 ～34 h，肝素中位劑量10（4，16）U／（kg·h），輸注紅細胞 4.5 ～14 U，輸注血小板0～3 U，輸注血漿300～2 100 ml。

ECMO 輔助初期病例2 仍持續(xù)大量出血，考慮到患兒低齡、低體重且外科止血充分，已經(jīng)糾正了其他凝血物質的異常。 給予重組人凝血因子Ⅶa （re?combinant human oagulation actor Ⅶa，rFⅦa）1 mg，出血得到明顯改善，管路僅有少量血栓形成，未進行系統(tǒng)更換。

病例4 基礎情況極差，既往全腔靜脈肺動脈連接術后，存在蛋白丟失性腸病，嚴重的低蛋白血癥，術前血清白蛋白僅為16.3 g／L， 手術過程輸注紅細胞9 U，新鮮冰凍血漿1 000 ml，血小板1 個治療量后，手術創(chuàng)面嚴重滲血不斷，遂建立ECMO。 ECMO輔助期間患兒凝血功能改善，對血制品輸注的需求量較低，對于并發(fā)的溶血，高膽紅素血癥，急性腎功能衰竭，本院采取積極對癥支持治療，在ECMO 運行134 h 后成功撤機。 最終患兒2 個月后因蛋白丟失性腸病復發(fā)死亡。

3 討 論

出血是CHD 心臟術后常見并發(fā)癥，難治性出血可對患兒預后產(chǎn)生重大影響。 本文提及的難治性出血是指外科畸形矯治滿意的前提下，經(jīng)常規(guī)所有止血策略后仍無法控制的出血，嚴重影響患者循環(huán)功能。 這5 例患兒手術創(chuàng)面嚴重滲血的發(fā)生主要有以下幾個原因：①手術相關，其中3 例患兒為2 次手術，既往同一部位手術存在粘連，致手術難度加大，創(chuàng)面加大；②CPB 相關，轉機時間長，低溫會導致血液稀釋、血小板破環(huán)、凝血因子、纖維蛋白原消耗；5例患兒因出血無法停機而數(shù)度轉機，例5 轉機次數(shù)更是高達4 次，這進一步加劇了凝血功能紊亂，形成惡性循環(huán)；③患兒相關，CHD 患兒凝血狀況與健康兒之間存在明顯的差異［7］。 紫紺患兒， 由于長期缺氧， 使體內紅細胞大量代償性增生， 血液黏滯度增加， 處于高凝狀態(tài)，非紫紺患兒可能由于解剖結構上的異常造成肺內灌注增加而體循環(huán)灌注不足存在獲得性凝血功能障礙。

時機選擇對于心臟術后難治性出血接受ECMO輔助治療患者十分關鍵，手術完成畸形矯治并徹底止血后，創(chuàng)面仍持續(xù)嚴重滲血，在輸入大量血制品和止血藥物后仍無法停CPB，就應該盡早實施ECMO。否則，進一步延長CPB 轉機時間，不僅導致凝血功能的進一步紊亂，還會影響患兒各組織器官的灌注，對患兒的預后產(chǎn)生不利影響。

ECMO 建立后，需要仔細斟酌抗凝方案，在盡量不增加額外出血的情況下，減少管路血栓形成的風險。 因心臟手術存在全身抗凝的基礎，這5 例患兒在建立ECMO 時不額外給予肝素，并延遲開始肝素輸注的時間，肝素首次給予時間距ECMO 建立的時間15～34 h（中位時間28 h）。 鑒于已有大量文獻報道ACT 與體內肝素活性相關性較差［8］。 且結合本院臨床實際情況和查閱文獻，筆者發(fā)現(xiàn)床旁APTT測量值與實驗室 APTT 測量值存在差距［10］，床旁APTT 一般不同程度高于實驗室APTT，實驗室APTT與肝素活性相關性更佳。 因此，運行期間本院常規(guī)監(jiān)測床旁ACT、APTT 和實驗室APTT，根據(jù)實際情況按需監(jiān)測血栓彈力圖等，以實驗室APTT 監(jiān)測為主結合其他監(jiān)測進行肝素量的調整。 此外，本院近年來，逐步開展多種凝血監(jiān)測項目，如抗Xa 活性、抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S 和vW 因子等，不僅能更加準確反映肝素活性，還能進一步探究嚴重出血的原因，如抗凝血酶Ⅲ缺乏、獲得性von Willebrand 綜合征等［10］。

ECMO 期間，筆者采取了多種輔助管理措施減少出血，改善患兒凝血功能：①紗布填塞壓迫止血，期間嚴密監(jiān)測患兒血流動力學，謹防心臟壓塞的發(fā)生；②持續(xù)床旁自體血回輸，病例5 早期胸液量大，第一個 24 h 有 4 597 ml，第二個 24 h 有 950 ml，聯(lián)合自體血回輸，可以洗去細胞碎片、游離血紅蛋白，減少異體輸血，并有效避免溶血發(fā)生和發(fā)展；③輸注血制品，包括紅細胞、新鮮冰凍血漿、血小板，以補充血小板、凝血因子等，維持合適的血紅蛋白濃度；④聯(lián)合止血藥物，人纖維蛋白原、凝血酶原復合物、酚磺乙胺、6－氨基己酸等，防止繼發(fā)纖溶亢進；⑤復合凝血功能監(jiān)測：ACT、APTT、血栓彈力圖等，同時關注胸液量、血小板計數(shù)、纖維蛋白原、D－二聚體等，謹防血栓形成。

ECMO 期間rFⅦa 使用的安全性和有效性尚無定論。 Repessé 等［11］結合自身臨床經(jīng)驗和文獻回顧指出rFⅦa 用于接受ECMO 支持的難治性出血，可有效減少出血，但有血栓形成、栓塞的風險，其使用有待商榷。

通常認為存在嚴重出血至少是ECMO 應用的相對禁忌證。 但是，如果由于各種原因導致出血而危及生命的循環(huán)衰竭，且常規(guī)治療難以治愈，則應將ECMO 支持視為有效的治療選擇。 在這些情況下，ECMO 支持可能是唯一的橋梁。 目前已有因嚴重腦出血、肺出血、外傷出血等導致呼吸循環(huán)衰竭使用ECMO 輔助治療的病例報道，Vobruba 等［6］報道了 1例新生兒因嚴重肺動脈高壓導致肺出血，接受V－A ECMO 輔助（右頸內靜脈，右頸總動脈），因患兒存在嚴重凝血功能障礙（APTT＞160 s），插管前未給予肝素，且ECMO 系統(tǒng)中預充不含肝素的血液和血漿，在出血得到控制、凝血功能得到糾正后的第二天，給予肝素全身抗凝。 Fu 等［4］報道了 1 例嬰兒腦損傷出血后接受V－A ECMO 輔助（右頸內靜脈，右頸總動脈），全程肝素全身抗凝，ECMO 期間無額外出血并發(fā)癥；也有一些因嚴重出血進行V－V ECMO 輔助的病例，可以不使用抗凝［7］。

4 結 論

綜上，CHD 術后常規(guī)治療難以治愈的難治性出血嚴重影響患兒預后，ECMO 可以作為有效手段為其提供呼吸循環(huán)輔助支持，維持血流動力學的穩(wěn)定。此時存在嚴重出血不再是ECMO 的相對禁忌，選擇ECMO 建立時機十分關鍵，出血和血栓的平衡更是ECMO 期間的巨大挑戰(zhàn)。 合理的抗凝策略和出血輔助管理措施，可減少出血和血栓形成，促進凝血功能的恢復，是ECMO 治療成功的關鍵。