孫亞慧 劉哲 李甜甜

1濟(jì)南市萊蕪人民醫(yī)院重癥科，濟(jì)南 271100；2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，濟(jì)南 250021

【提要】 80例SAP患者分為血必凈聯(lián)合烏司他丁治療組及單用烏司他丁治療組。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組患者治療后血清丙二醛(MDA)、CRP、IL-8水平以及凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)水平等凝血功能指標(biāo)均較單用烏司他丁治療組患者下降更為明顯，各項(xiàng)臨床指標(biāo)恢復(fù)正常時(shí)間也更快，聯(lián)合用藥組的總有效率顯著高于單用烏司他丁組(92.5%比75.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值<0.05)，且無(wú)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，表明血必凈聯(lián)合烏司他丁治療SAP是安全、有效的。

AP是由多種病因?qū)е乱认賰?nèi)胰酶激活，進(jìn)而造成胰腺組織自身消化、水腫、出血及壞死等改變。隨著病情發(fā)展，10%～20% AP患者可進(jìn)展為SAP。SAP的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，除了胰腺消化作用外，氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等在SAP的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中起著重要作用[1]。臨床研究[2]表明，采取有效的治療措施抑制炎癥因子及氧化應(yīng)激因子、改善機(jī)體凝血功能及免疫功能等，對(duì)患者病情的恢復(fù)具有重要意義。烏司他丁是一種廣譜胰蛋白酶抑制劑，能抑制炎癥遞質(zhì)的釋放，減輕細(xì)胞損傷，改善微循環(huán)，目前被廣泛應(yīng)用于SAP、膿毒血癥等重癥疾病的治療[3]。血必凈是一種中藥復(fù)方制劑，具有清熱涼血、活血化瘀、潰散毒邪等功效，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)它具有清除機(jī)體內(nèi)氧自由基、減輕炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)等藥理活性，對(duì)肝、腎功能也具有一定的保護(hù)作用[4]。本研究將血必凈與烏司他丁聯(lián)合用于SAP的臨床治療，并取得了滿意療效。

一、資料與方法

1．一般資料：選取2019年1月至2020年12月間濟(jì)南市萊蕪人民醫(yī)院收治的80例SAP患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)SAP診斷符合《重癥急性胰腺炎中西醫(yī)結(jié)合診治指南(2014年，天津)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)發(fā)病至就診時(shí)間<72 h；(3)APACHEⅡ評(píng)分≥25分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)SAP并發(fā)癥行手術(shù)治療者；(2)合并消化性潰瘍、腸穿孔、腸炎等消化道疾病者；(3)合并其他感染性疾病；(4)合并心、肺、肝、腎等重要器官功能障礙者；(5)合并心、腦血管、內(nèi)分泌、免疫、血液系統(tǒng)或精神疾病者；(6)合并惡性腫瘤者；(7)近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)生長(zhǎng)抑素、酶抑制劑、抗炎藥物者；(8)對(duì)研究藥物過(guò)敏者。采用隨機(jī)對(duì)照雙盲法將患者分為血必凈聯(lián)合烏司他丁治療組(觀察組)及單用烏司他丁治療組(對(duì)照組)。本研究經(jīng)萊蕪人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

2．治療方法：患者入院后均給予禁食、胃腸減壓、抗感染、糾正水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予烏司他丁注射液(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)181202、200107)治療，每次靜脈滴注100 000 U烏司他丁，2次/d，連用2周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)，批號(hào)180924、191205)治療，每次靜脈滴注100 ml，2次/d，連用2周。

3．觀察指標(biāo)：治療前后采集患者靜脈血液，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清IL-8、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)水平。采用免疫比濁法測(cè)定血清CRP濃度，采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)血清丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量。記錄兩組患者惡心嘔吐、腹痛、腹脹緩解時(shí)間，體溫、血淀粉酶恢復(fù)至正常時(shí)間。

4．療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》[6]制定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，治療3 d內(nèi)臨床癥狀、主要陽(yáng)性體征及血、尿淀粉酶等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常為治愈；治療7 d內(nèi)上述指標(biāo)恢復(fù)正常為顯效；治療10 d內(nèi)上述指標(biāo)恢復(fù)正常為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重為無(wú)效?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

二、結(jié)果

1．兩組患者的基線比較：觀察組40例，其中男性24例，女性16例；年齡21～68(45±7)歲；發(fā)病至就診時(shí)間為2～27 (4.6±1.0)h；APACHEⅡ評(píng)分7～24(16.1±4.2)分；病因?yàn)槟懺葱?8例，酒精性16例，其他病因6例。對(duì)照組40例，其中男性22例，女性18例；年齡21～67(45±7)歲；發(fā)病至就診時(shí)間2～24 (4.2±1.2)h；APACHEⅡ評(píng)分7～25(16.5±4.0)分；病因?yàn)槟懺葱?7例，酒精性18例，其他病因5例。兩組患者的基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2．兩組患者血清MDA、CRP及IL-8水平比較：兩組患者治療前血清MDA、CRP、IL-8水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療后血清MDA、CRP和IL-8水平均較治療前顯著下降，且觀察組的下降程度顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 兩組重癥急性胰腺炎患者治療前后血清丙二醛、C反應(yīng)蛋白及IL-8水平比較

3．兩組患者凝血功能指標(biāo)比較：兩組患者治療前血清PT、APTT及血漿FIB水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療后血清PT、APTT及血漿FIB水平均較治療前顯著下降，且觀察組的下降程度顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 兩組重癥急性胰腺炎患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較

4．兩組患者臨床指標(biāo)恢復(fù)至正常時(shí)間比較：觀察組惡心嘔吐、腹痛、腹脹的消失時(shí)間及體溫、血淀粉酶恢復(fù)至正常時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 兩組重癥急性胰腺炎患者臨床指標(biāo)恢復(fù)至正常時(shí)間比較

5．兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況：對(duì)照組患者治療過(guò)程中未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)；觀察組1例出現(xiàn)輕度皮疹，1例輕度胸悶，未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良事件。

6．兩組患者臨床療效比較：觀察組40例中治愈17例，顯效11例，有效9例，無(wú)效3例，總有效率為92.5%。對(duì)照組40例中治愈10例，顯效7例，有效13例，無(wú)效10例，總有效率為75.0%，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.501，P=0.034)。

討論SAP時(shí)，胰腺分泌功能受到損害，并伴大量消化液外漏，造成周圍臟器組織“自身消化”[7]，胰腺組織廣泛水腫、充血，乃至出血壞死。大量滲出與繼發(fā)感染導(dǎo)致單核巨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生大量?jī)?nèi)源性炎癥遞質(zhì)與細(xì)胞因子，進(jìn)而釋放入血進(jìn)一步激活下游炎癥因子并誘發(fā)“瀑布樣效應(yīng)”，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征[8]。研究表明[9]，SAP發(fā)病早期若給予手術(shù)治療會(huì)使機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)加重，乃至引起體循環(huán)代謝紊亂，術(shù)后持續(xù)高代謝、免疫抑制等可增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此在SAP的治療上目前以非手術(shù)綜合治療為主，常用的治療方法有胃腸減壓、抗感染、補(bǔ)液等。但對(duì)于SAP患者而言，常規(guī)治療方法難以取得滿意療效，需針對(duì)性地給予相應(yīng)的藥物治療，以有效抑制炎癥因子及氧化因子的釋放，保護(hù)靶器官，促進(jìn)病情緩解[10]。

烏司他丁是人工合成的生長(zhǎng)抑素類似物，屬于高效廣譜酶抑制劑，無(wú)免疫原性，具有較高的安全性。它能抑制各種脂類、糖類以及蛋白類水解酶活性，調(diào)控炎癥遞質(zhì)，清除氧自由基，穩(wěn)定細(xì)胞膜與溶酶體膜，阻止溶酶體酶釋放，減輕細(xì)胞損傷程度，保護(hù)多臟器功能[11]。此外，烏司他丁能改善微循環(huán)，增加血液灌注，抑制血小板活化因子釋放，保護(hù)胰腺組織功能，促進(jìn)淀粉酶恢復(fù)正常。吳軍等[12]用烏司他丁輔助治療SAP的研究結(jié)果顯示，烏司他丁能更有效地降低患者血清CRP及IL-6水平，提高閉鎖蛋白(occludin)水平，加快臨床癥狀的緩解。血必凈注射液是在古方血府逐瘀湯基礎(chǔ)上研制而來(lái)的中藥復(fù)方制劑，其主要成分有紅花、赤芍、當(dāng)歸、丹參、川芎等，可起到活血祛瘀、清熱涼血、潰散毒邪的功效。血必凈注射液具有擴(kuò)張血管、促進(jìn)血液微循環(huán)、改善組織灌注等藥理作用，能增加血流量，降低毛細(xì)血管通透性，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，減輕由于感染造成的胰腺及胰外器官損傷[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者使用烏司他丁與血必凈注射液聯(lián)合治療后總有效率達(dá)到92.50%，顯著高于單用烏司他丁治療者。另外，觀察組各項(xiàng)臨床指標(biāo)恢復(fù)正常的時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，提示烏司他丁聯(lián)合血必凈能更快地促進(jìn)SAP患者癥狀的緩解，加快血淀粉酶水平恢復(fù)正常。

CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，由肝細(xì)胞合成，是反映炎癥與組織損傷的非特異性標(biāo)志物。機(jī)體受損可引發(fā)急性時(shí)相反應(yīng)，造成CRP高表達(dá)。通過(guò)檢測(cè)血清CRP有助于反映SAP的炎癥反應(yīng)程度。IL-8為趨化性細(xì)胞因子，由上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞生成，可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞增殖，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)[14]。MDA是氧自由基觸發(fā)細(xì)胞膜不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，可加重細(xì)胞膜損傷，是重要的氧化應(yīng)激指標(biāo)。MDA水平越高，表明體內(nèi)氧自由基水平越高，組織損傷越嚴(yán)重。一項(xiàng)Meta分析顯示[15]，血必凈注射液能有效下調(diào)SAP患者機(jī)體內(nèi)血清TNF-α、IL-6、IL-8水平，上調(diào)血清IL-10水平，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的緩解。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清MDA、CRP、IL-8水平均較其治療前顯著降低，即兩種治療方案均能有效減輕SAP患者機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)，但觀察組的作用效果更顯著。提示在常規(guī)治療及烏司他丁治療基礎(chǔ)上聯(lián)合血必凈治療能進(jìn)一步下調(diào)SAP患者血清炎癥因子以及氧化應(yīng)激因子水平，減輕炎癥及氧化應(yīng)激損傷。

在SAP的發(fā)生及病情進(jìn)展過(guò)程中，機(jī)體內(nèi)大量炎癥遞質(zhì)釋放入血，可增加凝血酶受體表達(dá)，引起凝血系統(tǒng)激活，血液呈高凝狀態(tài)，從而導(dǎo)致多臟器微循環(huán)微血栓形成，血流灌注減少，病情惡化。炎癥反應(yīng)可引發(fā)凝血系統(tǒng)活化、凝血功能異常，反之凝血異常又可進(jìn)一步加重機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，二者相互影響，共同參與SAP病情的進(jìn)展，因此通過(guò)采取有效的治療手段抑制炎癥反應(yīng)與凝血系統(tǒng)活化，有利于SAP患者病情恢復(fù)，改善預(yù)后。相關(guān)研究表明[16]，通過(guò)檢測(cè)凝血功能指標(biāo)有助于反映SAP患者病情嚴(yán)重程度，并可用于評(píng)價(jià)臨床治療效果，也是評(píng)估SAP患者預(yù)后的有效指標(biāo)。研究表明[17]，血必凈具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能、擴(kuò)張小動(dòng)脈、增加循環(huán)血量、抑制血小板聚集、改善胰腺微循環(huán)等諸多藥理作用，能減輕胰腺及周圍組織炎癥反應(yīng)，改善凝血功能。而烏司他丁則能抑制凝血因子Ⅻ的釋放，并能抑制血小板黏附，改善全血黏度。本研究發(fā)現(xiàn)兩組治療后PT、APTT及血漿FIB水平均較其治療前顯著降低，且均以觀察組下降更顯著，表明在烏司他丁治療基礎(chǔ)上聯(lián)合血必凈治療能更有效地促進(jìn)SAP患者凝血功能的改善。

綜上所述，血必凈聯(lián)合烏司他丁治療SAP能安全有效地緩解患者臨床癥狀及體征，促進(jìn)淀粉酶恢復(fù)正常，改善凝血功能，其機(jī)制可能與血必凈聯(lián)合烏司他丁能協(xié)同抑制炎癥因子CRP、IL-8及氧化應(yīng)激因子MDA表達(dá)有關(guān)，值得在臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突