楊穎 王鵷臻 李亞俊 姚維杰 王佐正 楊曉軍 黃李雅

1寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750004；2寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科，銀川 750004；3寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院肝膽外科，銀川 750004；4寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，銀川 750004

AP是一種胰腺相關(guān)的炎癥性疾病，可出現(xiàn)多種局部或系統(tǒng)并發(fā)癥，如急性胰周液體積聚、胰腺假性囊腫、胰腺膿腫等[1]。AP并發(fā)血栓性疾病可造成腸缺血、腸壞死、門靜脈高壓、肺栓塞、血栓形成后綜合征等致死性并發(fā)癥[2-3]，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，因此早期判斷和預(yù)防非常重要。本研究通過對AP并發(fā)血栓性疾病的臨床資料分析，探討AP并發(fā)血栓性疾病發(fā)生的危險因素，旨在對該病的診療和預(yù)防提供臨床參考。

資料與方法

一、一般資料和分組

回顧性分析2015年1月至2020年9月間寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院及心腦血管分院收治的5 731例AP患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2012年亞特蘭大AP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)年齡≥18歲；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已知凝血障礙、服用能改變凝血功能的藥物；(2)合并有肝硬化或其他系統(tǒng)性腫瘤；(3)妊娠期、產(chǎn)褥期患者；(4)大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷后。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入5 223例。按照有無并發(fā)血栓將患者分為并發(fā)血栓組和未并發(fā)血栓組，在未并發(fā)血栓組中以簡單隨機(jī)抽樣法抽取68例進(jìn)行統(tǒng)計分析。

二、觀察指標(biāo)

1．一般特征：性別，年齡，吸煙、飲酒史，肥胖程度(體重指數(shù)18.5～23.9 kg/m2為正常，24.0～27.9kg/m2為超重，≥28.0 kg/m2為肥胖)，既往史(糖尿病、高血壓病、冠心病、胰腺炎)，發(fā)病日期，病因(膽源性、酒精性、高脂血癥性、其他)，AP嚴(yán)重程度(根據(jù)亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類[1])，BISAP評分[4]。

2．實(shí)驗室檢測指標(biāo)：凝血酶原時間(prothrombin time，PT)，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)，D-二聚體定量(D-dimer，D-D)，纖維蛋白原定量(fibrinogen，F(xiàn)IB)，白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計數(shù)，血小板(platelet，PLT)計數(shù)，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)，血糖水平。

3．合并癥：是否合并低白蛋白血癥(血清白蛋白<25 g/L)、高三酰甘油血癥(血清三酰甘油≥2.3 mmol/L)、高膽固醇血癥(血清總膽固醇≥6.2 mmol/L)。

4．血栓：血栓包括靜脈血栓和動脈血栓。其中靜脈血栓包括內(nèi)臟靜脈(脾靜脈、門靜脈及腸系膜上靜脈)血栓形成(splanchnic vein thrombosis，SPVT)、肢體深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)。

入院首日常規(guī)完善全腹或上腹部增強(qiáng)CT，5～7 d后復(fù)查。對重癥AP患者，每1～2周行CT檢查[5]；當(dāng)患者出現(xiàn)D-D升高(>0.55 mg/L)并出現(xiàn)雙下肢腫脹、呼吸功能衰竭等情況則立即完善雙下肢靜脈彩超、CT肺動脈造影(computed tomography pulmonary angiography, CTPA)等檢查明確診斷。記錄血栓部位、并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)及是否行抗凝治療。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料和臨床特征

46例(0.88%)患者并發(fā)血栓性疾病，發(fā)生于AP發(fā)病后的8.50(2.00～15.00)d；其中男性29例(63.0%)，女性17例(37.0%)；平均年齡66(52～74)歲；病因為膽道疾病30例(65.2%)，高脂血癥性8例(17.4%)，酒精性2例(4.4%)，其他6例(13.0%)； SAP 23例(50.0%)，MSAP 8例(17.4%)，MAP 15例(32.6%)。

46例并發(fā)血栓性疾病的患者中19例(41.3%)發(fā)生下肢DVT，表現(xiàn)為患肢突然腫脹、疼痛，患肢呈凹陷性水腫，少數(shù)患者在患肢髂窩處、小腿后側(cè)有壓痛；13例(28.3%)發(fā)生PTE，表現(xiàn)為胸悶、氣短等急性呼吸衰竭等癥狀，血氧飽和度降低；12例(26.1%)為SPVT，未觀察到有特異性的癥狀及體征；1例(2.2%)發(fā)生門靜脈合并下肢靜脈血栓，僅以下肢腫脹為突出表現(xiàn)；1例(2.2%)發(fā)生下肢靜脈合并肺栓塞，出現(xiàn)下肢腫脹伴呼吸衰竭。46例患者中37例(80.4%)在發(fā)現(xiàn)血栓后進(jìn)行抗凝治療(低分子肝素，每次100 U/kg，每12 h 1次，皮下注射)，住院期間未發(fā)現(xiàn)出血情況。

二、AP并發(fā)血栓性疾病的相關(guān)因素

單因素分析結(jié)果顯示，并發(fā)血栓組患者的年齡高于未并發(fā)血栓組，APTT值延長，D-D值升高，WBC降低，SAP患者明顯增多，BISAP評分≥3分的患者明顯增多，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)；兩組在性別、吸煙史、飲酒史、肥胖程度、糖尿病史、高血壓病史、冠心病史、AP病史、PT、FIB、PLT、LDH、隨機(jī)血糖、有無低白蛋白血癥、有無高三酰甘油血癥、有無高膽固醇血癥等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 急性胰腺炎并發(fā)血栓性疾病相關(guān)因素的單因素分析

對上述有統(tǒng)計學(xué)意義的6個指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡(OR=1.029，95%CI1.000～1.059，P=0.049)以及AP嚴(yán)重程度(OR=3.017，95%CI1.799～5.061，P<0.001)為AP并發(fā)血栓性疾病的獨(dú)立危險因素(表2)。

表2 急性胰腺炎患者并發(fā)血栓性疾病相關(guān)因素的多因素logistic回歸分析

AP嚴(yán)重程度、年齡預(yù)測AP并發(fā)血栓性疾病的ROC曲線見圖1，AP嚴(yán)重程度的AUC為0.714(P<0.001)，靈敏度為67.4%，特異度為70.6%；年齡的AUC為0.625(P=0.024)，靈敏度為47.8%，特異度為77.9%。

圖1 急性胰腺炎嚴(yán)重程度、年齡預(yù)測急性胰腺炎并發(fā)血栓性疾病的受試者工作特征曲線

討 論

AP患者尤其是SAP患者臥床時間長，活動受限，靜脈回流壓力降低，加之血液呈高凝狀態(tài)、全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷等因素[6-7]，導(dǎo)致靜脈極易形成血栓。靜脈血栓形成最常見的部位為左下肢髂外靜脈、股靜脈、腘靜脈等，其次為脾靜脈等[6]。本研究回顧性分析寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院及心腦血管分院近6年并發(fā)血栓性疾病的AP患者的臨床特征，探討引起AP并發(fā)血栓性疾病的相關(guān)因素。

本研究結(jié)果顯示，AP嚴(yán)重程度是AP并發(fā)血栓性疾病的獨(dú)立危險因素，SAP患者血栓性疾病發(fā)生率高，故對此類患者應(yīng)注意早期預(yù)防血栓的形成。這與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的結(jié)果一致[8-10]。此外，以往的研究也發(fā)現(xiàn)，Balthazar CT評分越高，AP并發(fā)血栓性疾病的風(fēng)險越高[8,11-13]，而Balthazar CT評分越高代表胰腺嚴(yán)重程度越重。筆者考慮其機(jī)制可能是：(1)血管內(nèi)微血栓形成在 SAP 進(jìn)展期出現(xiàn)，進(jìn)而加重血管內(nèi)皮損傷，激活凝血途徑；(2)急性壞死性胰腺炎可導(dǎo)致全身大血管及微血管的炎癥反應(yīng)，微循環(huán)的改變可激活白細(xì)胞加重內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，進(jìn)一步加重血液高凝狀態(tài)；(3)由于血液濃縮、纖維蛋白原和D-二聚體水平升高，血小板高度黏附和聚集，同時凝血級聯(lián)的紊亂可能導(dǎo)致進(jìn)一步的高凝狀態(tài)和纖溶酶的激活[6,14]。

本研究結(jié)果還顯示，年齡也是AP并發(fā)血栓性疾病的獨(dú)立危險因素，需要警惕高齡AP患者發(fā)生血栓的可能。一項動物模型研究[15]描述了AP與年齡的相關(guān)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)老年AP小鼠比年輕AP小鼠的肺和腎血栓形成率顯著升高；既往的研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)血栓的老年AP患者較年輕患者多[16]。筆者考慮發(fā)生血栓性疾病與老齡患者活動減少、心肺功能降低、血液流動緩慢、血管條件較年輕人更差有關(guān)[6,14]。

有研究報道，對AP并發(fā)SPVT的患者進(jìn)行抗凝治療是有效的，且抗凝治療不會增加出血風(fēng)險[17-18]。本研究也顯示，80.4%的患者在發(fā)現(xiàn)血栓后進(jìn)行抗凝治療，住院期間未發(fā)生出血情況，但由于大部分患者院外未行規(guī)律治療及復(fù)查，因此尚不能很好地評估抗凝治療對血栓的干預(yù)情況，后期需要加強(qiáng)隨訪及患者預(yù)后的追蹤。

本研究存在一些局限性。首先，本研究為回顧性分析，對照組采用隨機(jī)抽樣的方法抽取，不可避免地存在選擇性偏倚，雖然主要研究指標(biāo)都來自同一醫(yī)院數(shù)據(jù)，盡可能嚴(yán)格地控制了信息偏倚，但因收集時間跨度較大，不能除外不同時間段實(shí)驗室檢查和治療方法對數(shù)據(jù)的影響；其次，對于納入研究的所有病例并沒有常規(guī)篩查血栓，僅依靠臨床表現(xiàn)選擇性地完善相關(guān)檢查，可能會遺漏無癥狀患者，后期將對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的AP患者完善相關(guān)血栓的篩查，開展前瞻性研究進(jìn)一步論證相關(guān)危險因素的影響。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突