姜嬌 蔣鑫 曾馨儀 夏慧芳 彭燕 呂沐瀚 湯小偉

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，瀘州 646000

臨床試驗是解決AP臨床問題的有力研究工具，其中隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)更是能為臨床決策提供最高質(zhì)量的證據(jù)[1]。臨床試驗注冊是臨床試驗透明、規(guī)范的重要措施[2]。國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE)宣布從2005年7月1日起，其成員期刊只發(fā)表已在公共臨床試驗注冊機構(gòu)注冊的臨床試驗結(jié)果報告[3]。2006年5月正式啟動的國際臨床試驗注冊平臺(International Clinical Trials Registry Platform，ICTRP)是實現(xiàn)臨床試驗透明化和提高臨床試驗質(zhì)量的全球性舉措[4]。早在1997年由美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health, NIH)聯(lián)合美國食品藥品監(jiān)督管理局建立的ClinicalTrials.gov平臺符合ICMJE標(biāo)準(zhǔn)，是目前全球最大的臨床試驗注冊平臺[5-6]。2007年7月25日，中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR)成為第二批WHO ICTRP認證的一級注冊機構(gòu)。基于ChiCTR或ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫的臨床試驗注冊狀況的調(diào)查已頗多，如關(guān)于糖尿病、高血壓和放射治療等臨床試驗注冊狀況分析[7-8]，但尚無關(guān)于AP臨床研究注冊狀況的相關(guān)報道。本研究基于ChiCTR和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫，對AP相關(guān)臨床研究的注冊內(nèi)容進行分析，以探討中國AP相關(guān)臨床研究注冊的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)

收集所有注冊于ChiCTR數(shù)據(jù)庫內(nèi)與AP相關(guān)且已獲得倫理委員會批準(zhǔn)并已上傳倫理審批文件、不論采用何種設(shè)計或是否已完成的臨床研究；收集所有注冊于ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫內(nèi)與AP相關(guān)且研究實施地在中國的臨床研究。

二、檢索方法

在“注冊題目”欄輸入“急性胰腺炎”檢索ChiCTR數(shù)據(jù)庫，“獲倫理委員會批準(zhǔn)”一欄選擇“是或yes”，注冊狀態(tài)不限；在“疾病或狀態(tài)”欄輸入“acute pancreatitis”檢索ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫，其余選項不設(shè)限制。臨床研究的注冊時間均為建庫至2020年12月31日。

三、資料提取

由2名研究者獨立檢索數(shù)據(jù)庫、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括(1)注冊研究的基本信息：研究題目、注冊時間、注冊狀態(tài)、注冊人或組長所在單位及地區(qū)；(2)注冊研究的設(shè)計信息：研究類型、研究設(shè)計、所處階段、樣本量、國內(nèi)或國外以及單中心或多中心數(shù)量、征募研究對象情況、盲法和隨機方法；(3)其他：經(jīng)費來源和有無數(shù)據(jù)管理委員會。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用Excel軟件收集和整理資料，采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比或百分率(%)表示。采用χ2檢驗比較分類變量，根據(jù)不同χ2檢驗的應(yīng)用條件，選擇對應(yīng)的統(tǒng)計量和概率P值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、篩選流程及資料基本特征

檢索ChiCTR和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫后分別獲取105項和236項中國AP相關(guān)臨床研究。逐條查看注冊時間及內(nèi)容后，ChiCTR數(shù)據(jù)庫刪除5項注冊時間不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、1項未上傳倫理批件，最終納入99項研究；ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫刪除2項非AP相關(guān)研究、176項不在中國實施的研究，最終納入58項研究。兩個數(shù)據(jù)庫共納入157項注冊的臨床研究，其中預(yù)注冊113項，補注冊44項。

ChiCTR數(shù)據(jù)庫中單中心86項，多中心13項；ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中單中心48項，多中心10項。ChiCTR數(shù)據(jù)庫中征募研究對象情況尚未開始的有28項，正在進行42項，已結(jié)束29項；ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫正在招募4項，已完成16項，未知狀態(tài)33項，其他招募情況5項。157項注冊臨床研究中有數(shù)據(jù)管理委員會67項，暫未確定73項，無數(shù)據(jù)管理委員會17項。

二、歷年注冊試驗數(shù)量分布

ChiCTR自2007年建庫后，于2009年出現(xiàn)首個AP注冊臨床研究，到2013年達到13項，2018年進入上升期，到2020年達18項，注冊數(shù)量整體呈上升趨勢。在ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫上注冊的中國AP臨床研究數(shù)量在2017年前的增長趨勢與ChiCTR相似，自2017年后，ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中的注冊研究數(shù)量明顯少于ChiCTR(圖1)。

圖1 中國急性胰腺炎臨床試驗注冊數(shù)量

三、注冊地區(qū)及主要負責(zé)單位

157項注冊的AP臨床研究分布在全國20個省、直轄市、自治區(qū)。注冊項目數(shù)≥10項的地區(qū)分別是四川省(44項)、上海市(23項)、江蘇省(19項)、江西省(14項)和浙江省(10項)，其中前3位地區(qū)共占注冊研究總數(shù)量的54.8%(圖2)。研究實施負責(zé)(組長)單位共45家，注冊項目數(shù)≥10項的研究單位共4個，分別是四川大學(xué)華西醫(yī)院、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，四川大學(xué)華西醫(yī)院注冊數(shù)量最多，占20.4%(表1)。

圖2 中國急性胰腺炎臨床試驗地區(qū)分布

表1 中國急性胰腺炎臨床試驗的主要負責(zé)單位與注冊試驗數(shù)量[項(%)]

四、研究設(shè)計情況

157項注冊的AP臨床研究中干預(yù)性研究91項，觀察性研究41項，其他類型25項，包括病因?qū)W或相關(guān)因素研究、診斷試驗、基礎(chǔ)科學(xué)研究、流行病學(xué)研究、預(yù)防性研究和治療研究(表2)。研究類型以RCT為主，共84項(53.5%)，其次為隊列研究，共17項(10.8%)。

表2 157項中國急性胰腺炎注冊臨床試驗的研究類型[項(%)]

ChiCTR數(shù)據(jù)庫獲得的50項干預(yù)性研究中49項(98%)為RCT，1項本屬于觀察性研究類型的橫斷面研究被錯選填為干預(yù)性研究。盲法使用情況：未使用盲法5項，未說明34項，使用盲法11項(22%)，其中6項提到了對何者使用盲法。50項(100%)均采用隨機分組，多數(shù)隨機序列產(chǎn)生方法僅簡單描述為“隨機數(shù)字表”，僅4項提及分配序列隱藏。ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫獲得的41項干預(yù)性研究中35項(85.4%)為RCT，單臂4項，交叉對照1項，非RCT 1項。盲法使用情況：未使用盲法18項，使用盲法23項(56.1%)，均說明了對何者采取盲法。38項(92.7%)采用隨機分組，未對隨機分配序列的產(chǎn)生及隱藏方法進行描述。

ChiCTR數(shù)據(jù)庫獲得的24項觀察性研究中隊列研究7項(29.2%)，連續(xù)入組6項，11項(45.8%)本屬于干預(yù)性研究的設(shè)計類型(析因分組5項、單臂4項、非RCT 2項)被錯選填為觀察性研究。ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫獲得的17項觀察性研究中病例對照研究8項，隊列研究6項，單純病例研究1項、信息丟失1項、其他1項。

ChiCTR數(shù)據(jù)庫中臨床研究所處的階段分別為預(yù)試驗17項(10.8%)，Ⅰ期臨床試驗6項(3.8%)，Ⅳ期18項(11.5%)，其他或未知58項(36.9%)，無Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗注冊。ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中Ⅳ期12項(7.6%)，其他或未知36項(22.9%)，另有少數(shù)Ⅰ期(3項)、Ⅰ或Ⅱ期(2項)、Ⅱ期(1項)、Ⅱ或Ⅲ期(2項)、Ⅲ期(2項)。兩數(shù)據(jù)庫所注冊的臨床研究以Ⅳ期臨床試驗(30項，19.1%)、其他或未知(94項，59.9%)為主。

納入的157項注冊臨床研究中3項未說明樣本量，18項樣本量1～50，39項樣本量51～100，42項樣本量101～200，31項樣本量201～500，24項樣本量>500。樣本量>100的注冊研究共97項，占總注冊試驗數(shù)的61.8%。

五、經(jīng)費來源情況

ChiCTR數(shù)據(jù)庫中獲得經(jīng)費資助的注冊臨床研究92項(92.9%)，根據(jù)經(jīng)費來源分為自籌(48項)、企業(yè)資助(制藥公司或企業(yè)5項)、公共經(jīng)費(國家財政20項、地方財政16項、社會公益基金2項)、其他(1項)。ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中將經(jīng)費來源分為美國國立衛(wèi)生研究院、美國聯(lián)邦機構(gòu)、公司或企業(yè)以及其他，檢索到的58項注冊臨床研究中1項被標(biāo)注為由公司或企業(yè)資助，其余研究資助來源被標(biāo)注為其他。

六、分組比較

根據(jù)注冊時間將注冊臨床研究分為2007-2014年組、2015-2020年組。2007-2014年組注冊試驗60項，傾向于采用隨機平行對照試驗設(shè)計(68.3%比45.4%，P=0.005)和隨機化分組(76.7%比47.4%，P=0.001)，2015-2020年組97項，傾向于較大樣本量(72.6%比47.4%，P=0.002)和有數(shù)據(jù)管理委員會(53.6%至25.0%，P=0.001)，兩組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而是否多中心、盲法和注冊狀態(tài)等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表3 不同注冊年份的中國急性胰腺炎臨床試驗特征比較[項(%)]

ChiCTR數(shù)據(jù)庫中自籌、企業(yè)、公共3組經(jīng)費來源的注冊研究在是否多中心、樣本量、盲法和隨機化方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。由于Clinical-Trials.gov數(shù)據(jù)庫中無法獲得中國AP注冊臨床研究的經(jīng)費確切來源，故未能對其進行分組比較。

表4 不同經(jīng)費來源的中國急性胰腺炎臨床試驗特征比較[項(%)]

討 論

近幾年我國臨床試驗注冊數(shù)量雖出現(xiàn)大幅度增長，但總體的臨床試驗注冊率仍遠低于發(fā)達國家。截止2020年12月31日，共有157項AP相關(guān)臨床研究在ChiCTR與ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫上注冊，遠低于已收錄在中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫中的AP臨床研究數(shù)量，主要原因是目前我國中文醫(yī)學(xué)期刊未實行“不發(fā)表未經(jīng)注冊的臨床研究結(jié)果”這一政策[9]。

本研究結(jié)果顯示，中國AP臨床研究注冊數(shù)量整體隨時間呈增長趨勢，ChiCTR與ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中注冊的研究數(shù)量變化趨勢較為一致，不同之處在于ChiCTR數(shù)據(jù)庫中的AP臨床研究注冊數(shù)量在2017年之后快速增長，而ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中的中國AP臨床研究注冊數(shù)量在2017年之后維持在較低水平甚至略有下降。原因一方面是由于研究數(shù)量的增加和注冊意識的提高，另一方面可能是根據(jù)實施地注冊原則，美國ClinicalTrials.gov在2017年時回復(fù)了多封來自中國學(xué)者的申請注冊郵件，告知其根據(jù)實施地注冊原則，應(yīng)考慮在ChiCTR上注冊[10-14]。ICMJE要求臨床試驗應(yīng)在招募受試者之前完成注冊，但注冊的AP臨床研究中，仍有44項(28.0%)臨床研究為補注冊，可能原因是一些研究者錯誤理解臨床研究注冊的目的，認為注冊只是為了順利發(fā)表文章，在向國際醫(yī)學(xué)期刊投稿后才知道需要進行臨床試驗注冊，最終導(dǎo)致補注冊[3,14]。數(shù)據(jù)質(zhì)量既能反映臨床試驗的設(shè)計水平，也能反映臨床試驗的管理水平[11]。有學(xué)者認為，研究者對數(shù)據(jù)管理缺乏了解是導(dǎo)致臨床試驗質(zhì)量較低的主要原因之一[12]。從2016年3月14日起，ChiCTR要求注冊時必須提供數(shù)據(jù)管理信息，其中包括是否建立完備的數(shù)據(jù)管理委員會，這可以解釋在2015年至2020年注冊的臨床研究中具備數(shù)據(jù)管理委員會的占比更多，但總注冊研究中具備數(shù)據(jù)管理委員會的仍然較少，僅有67項(42.7%)。

我國AP相關(guān)臨床研究的注冊情況存在較大的地區(qū)不均衡性，注冊數(shù)量位于前5位的地區(qū)多為經(jīng)濟發(fā)達的省(市)。注冊數(shù)量較多的單位包括四川大學(xué)華西醫(yī)院、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院?？赡艿脑驊?yīng)考慮到上述醫(yī)院的綜合實力較強，屬于國內(nèi)大型的AP診治中心，AP診療的水平較高。

在循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，RCT提供的證據(jù)質(zhì)量等級最高，但現(xiàn)實實踐中的RCT常常是不規(guī)范注冊和實施的。就盲法和隨機化而言，本研究納入的157項注冊的AP臨床試驗中研究設(shè)計以RCT為主，共84項，其中使用盲法的僅34項(40.5%)。ChiCTR數(shù)據(jù)庫中有5項模糊地將盲法使用情況描述為“單盲”、“雙盲”等，未提及對何者采用盲法。ChiCTR數(shù)據(jù)庫中雖然有50項注冊的RCT全部說明是隨機化分組，但存在假隨機、隨機序列產(chǎn)生和分配序列隱藏方法說明不充分的情況。多數(shù)隨機序列產(chǎn)生方法僅簡單描述為“隨機數(shù)字表”，僅4項提及分配序列隱藏方法。有研究表明，對盲法、隨機序列產(chǎn)生、分配序列隱藏的說明不清晰或不充分會夸大干預(yù)效果，比值比分別為0.87、0.89、0.93[13-14]。在注冊項目時，部分研究者對概念理解有偏差，ChiCTR數(shù)據(jù)庫注冊的99項臨床試驗中有12項關(guān)于研究設(shè)計選填錯誤，例如橫斷面研究本屬于觀察性研究設(shè)計類型，注冊者卻認為其屬于干預(yù)性研究設(shè)計類型；析因分組、單臂、非隨機對照試驗本屬于干預(yù)性研究設(shè)計類型，注冊者卻認為其屬于觀察性研究設(shè)計類型[15]。在ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中有2項注冊的臨床研究的研究設(shè)計是單臂，注冊者卻標(biāo)明了采取隨機化。中國正在經(jīng)歷著從無注冊觀念到觀念建立，再到規(guī)范、嚴謹?shù)淖灾衃16]。

本研究納入的注冊試驗中絕大多數(shù)由非營利性機構(gòu)資助，由制藥企業(yè)資助的注冊試驗僅6項。雖然不同經(jīng)費來源的試驗都有可能出現(xiàn)誤差，但經(jīng)費來源于制藥企業(yè)的試驗有更大的發(fā)表偏倚，因為利益關(guān)聯(lián)普遍存在于研究者、學(xué)術(shù)機構(gòu)和企業(yè)之間[17]。因此全面收集基金資助的完整信息利于反映試驗的真實信息、鑒別發(fā)表偏倚[18]。研究者在注冊時應(yīng)完整規(guī)范地填寫基金項目名稱或經(jīng)費確切來源。在2015年至2020年注冊的隨機對照試驗數(shù)多于2007年至2014年，但占比較少，可能是由于越來越多的非干預(yù)性研究在ChiCTR和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫上注冊。樣本量越大，檢驗效能越高，試驗結(jié)果的可靠程度越高。2015年至2020年時間段的隨機對照試驗數(shù)占比較前一時間段減少，因此傾向于更大樣本量，以提高試驗結(jié)果的真實性。

本研究僅納入在ChiCTR和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫上注冊的AP臨床研究，未考慮在其他注冊平臺注冊的在我國開展的AP臨床研究和未注冊的臨床研究，不能代表我國AP臨床研究的整體水平。

綜上所述，注冊的中國AP臨床研究數(shù)量整體隨時間呈上升趨勢，研究的經(jīng)費來源以自籌和公共財政為主，Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗仍較為缺乏。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突