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        如何逃離『老年癡呆』魔爪?降糖『神藥』二甲雙胍被發(fā)現(xiàn)或可延緩認(rèn)知衰退

        2021-08-28 06:30:28
        海外星云 2021年10期
        關(guān)鍵詞:良渚新藥阿爾茨海默

        阿爾茨海默癥俗稱“老年癡呆癥”,是一種在老年群體常見的神經(jīng)退行性疾病。目前,全球約有5000萬人罹患阿爾茲海默癥,其中絕大多數(shù)是60歲以上的老人。預(yù)計到2050年,這個數(shù)字將增加至1.52億。

        Ad患者數(shù)量與日俱增,由此帶來的沉重家庭負(fù)擔(dān)和社會負(fù)擔(dān)也逐漸受到更多關(guān)注。遺憾的是,針對此病癥全球范圍內(nèi)當(dāng)前并沒有行之有效的治療方案。與此同時,世界各大制藥公司開發(fā)的藥物也總是屢遭質(zhì)疑。

        近日,良渚實驗室夏宏光團隊提供了一種或可馬上用于臨床治療AD的候選藥物二甲雙胍,并揭示了二甲雙胍通過激活分子伴侶介導(dǎo)自噬治療AD的新機制。

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        相關(guān)研究以《在阿爾茨海默病小鼠模型中,二甲雙胍激活分子伴侶介導(dǎo)自噬并改善疾病病理》為題,在線發(fā)表在Protein & Cell期刊。

        良渚實驗室博士后徐曉燕、岑旭峰、博士生孫婭琴及中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所副研究員單冰為該論文的共同第一作者。良渚實驗室研究員夏宏光為主要通訊作者,哈佛大學(xué)博士阿亞茲·納杰福夫為共同通訊作者。

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        阿爾茨海默癥新藥屢次引發(fā)爭議

        由于AD患者嚴(yán)重缺乏認(rèn)知能力和生活自理能力,因此,往往需要保持一定程度的治療與護理,而這顯然加重了社會負(fù)擔(dān)。據(jù)了解,全球每年都將耗費超過1萬億美元的資金用于AD患者治療,且這一數(shù)字還在持續(xù)增長。

        據(jù)中國疾病負(fù)擔(dān)研究顯示,AD給社會經(jīng)濟帶來了沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān),其中直接醫(yī)療費用占48.13%。AD相關(guān)藥物的研制已經(jīng)刻不容緩。

        然而1998年至今,長達20余年的時間里,最終獲批上市的藥物卻只有7種,其它進入臨床試驗的AD藥物由于存在各種問題不得不擱淺,其中他克林還因為副作用較大而慘遭退市。

        渤健公司剛剛獲批的藥物阿杜那單抗同樣飽受質(zhì)疑。

        起初,美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)宣布加速批準(zhǔn)阿杜那單抗上市,這也是十幾年來FDA批準(zhǔn)的首個阿爾茲海默癥新藥,不料卻因此引發(fā)巨大風(fēng)波。

        支持者認(rèn)為,AD新藥研發(fā)收效甚微,一些藥企甚至已經(jīng)放棄研究,亟需新藥為這一領(lǐng)域注入活力;而反對者的依據(jù)是阿杜那單抗藥性不足。另外,臨床試驗數(shù)據(jù)顯示,大約30%的受試者出現(xiàn)腦水腫現(xiàn)象,嚴(yán)重影響大腦功能。

        迄今為止,這一風(fēng)波仍然沒有平息的跡象。而與此同時,良渚實驗室夏宏光團隊的新發(fā)現(xiàn)為AD治療帶來了新的希望。

        阿爾茲海默癥患者

        二甲雙胍新功能——可激活“分子伴侶介導(dǎo)自噬”

        通過“選擇性自噬調(diào)控人類疾病”一直是醫(yī)學(xué)研究上的重要課題,而夏宏光團隊長期致力于此項研究,在AD治療上擁有豐富經(jīng)驗。

        在2020年11月,該團隊便揭示了小分子化合物UMI-77可以通過誘導(dǎo)線粒體自噬緩解AD病癥,并將相關(guān)研究成果在線發(fā)表在Nature communications期刊。

        AD患者的大腦中存在著大量的有毒蛋白,這些蛋白會聚集成損害細(xì)胞的不溶性團塊,而之前并沒有降解有毒蛋白的有效途徑。

        2021年4月22日,美國阿爾伯特-愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的安娜·瑪麗亞·庫爾沃教授與同事發(fā)現(xiàn),激活分子伴侶介導(dǎo)自噬(chaperonemediated autophagy, CMA),可以在小鼠體內(nèi)降解有毒的蛋白聚集體,逆轉(zhuǎn)阿爾茲海默癥的關(guān)鍵癥狀。

        這提示CMA在降解各種可溶性蛋白上有著持續(xù)而穩(wěn)定的功效,可有效降低有毒蛋白聚集風(fēng)險。而激活CMA的藥物或許可以治療AD疾病,但臨床上沒有可以激活CMA的藥物。

        二甲雙胍誘導(dǎo)CMA活性并促進底物APP蛋白降解

        夏宏光團隊利用高通量藥物篩選技術(shù)測試了大量藥物,最后幸運地發(fā)現(xiàn),降糖藥物二甲雙胍可被用于激活CMA。

        二甲雙胍是治療糖尿病的主要用藥,同時也是目前應(yīng)用最為廣泛的甲類降糖藥物之一,擁有低風(fēng)險、價格低廉等優(yōu)點。此次二甲雙胍被發(fā)現(xiàn)可作為CMA誘導(dǎo)劑,提示了二甲雙胍又一項重要功能和重大新適應(yīng)癥。

        二甲雙胍是治療糖尿病的主要用藥,同時也是目前應(yīng)用最為廣泛的甲類降糖藥物之一

        夏宏光團隊首次揭示了二甲雙胍通過TAK1-IKKα/β-Hsc70信號通路誘導(dǎo)CMA的機制。另外,他們通過試驗進一步證明,用二甲雙胍喂養(yǎng)模式小鼠或者在模式小鼠海馬區(qū)高表達Hsc70蛋白,可以激活CMA并顯著延緩模式小鼠AD病癥的進展。

        一些臨床研究表明,長期服用二甲雙胍治療已被證明可以降低認(rèn)知能力下降的風(fēng)險。而該研究提供了一種更廣泛的可能性,即二甲雙胍激活CMA也可能有益于其他衰老相關(guān)和聚集相關(guān)的病理,包括各種神經(jīng)退行性疾病。

        這表明新機制有望在未來為新藥研發(fā)提供思路,從而帶來治療阿爾茨海默病的全新藥物,這對飽受“老年癡呆”折磨的病患及其家庭來說,無疑是個巨大的好消息。

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