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        腫瘤壞死因子小分子抑制劑的作用機理

        2021-08-27 16:13:43徐葉青劉菲焱黃海華花修凱朱淼
        現(xiàn)代鹽化工 2021年3期

        徐葉青 劉菲焱 黃海華 花修凱 朱淼

        摘 要:腫瘤壞死因子(TNF)是一種具有多種生物學活性的細胞因子,其過表達與多種疾病有關(guān)。目前,TNF已成為一種治療炎癥疾病極具吸引力的藥物作用靶點。綜述TNF小分子抑制劑的研究現(xiàn)狀,旨在為TNF新型小分子抑制劑的設(shè)計和研究提供參考。

        關(guān)鍵詞:腫瘤壞死因子;小分子抑制劑;作用機理

        1?腫瘤壞死因子小分子抑制劑研究背景

        腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)是一種具有多種生物學活性的細胞因子,主要源于單核細胞和巨噬細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、肥大細胞[1],在免疫反應調(diào)節(jié)、T細胞介導的組織損傷、慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展等方面具有重要作用[2]。正常水平的TNF-α可以參與抵抗細菌、病毒和寄生蟲的感染,促進組織修復,引起腫瘤細胞凋亡等。然而,TNF-α在體內(nèi)的大量產(chǎn)生和釋放會破壞機體的免疫平衡,并引發(fā)多種疾病,包括多發(fā)性硬化癥、敗血性休克、惡質(zhì)病、哮喘以及自體免疫疾病等。

        TNF-α的多種生物學活性都是通過兩個不同的細胞表面特異受體(TNFR)介導的,且TNFR1和TNFR2產(chǎn)生的信號轉(zhuǎn)導通路并不完全相同[3]。因此,應用拮抗劑或者抑制劑降低患者體內(nèi)的TNF-α水平或抑制其與TNFR的結(jié)合,已經(jīng)成為一種臨床上治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性腸炎、強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等TNF過度表達引起的相關(guān)疾病的主要途徑。

        目前出現(xiàn)的TNF-α抑制劑主要抑制TNF-α與受體TNFR1之間的結(jié)合,通過破壞兩者之間的信號傳導,最終抑制TNF-α過度表達所引發(fā)的一系列疾病,主要包括合成抗體、合成小分子、天然產(chǎn)物、金屬和多肽抑制劑[4]。不同的抑制劑作用時機理并不相同。本綜述主要從抑制機理的角度對TNF抑制劑進行分類總結(jié)。

        2?TNF抑制劑的作用機理

        2.1? 與TNF結(jié)合發(fā)揮抑制作用

        Grazioli等[5]發(fā)現(xiàn)蘇拉明對TNF與其受體之間的相互作用起到抑制作用,實驗結(jié)果證明蘇拉明的抑制機理與解聚TNF三聚體有關(guān)。后續(xù)結(jié)果表明了蘇拉明分子中的3個結(jié)構(gòu)特征(6個磺酸基團、29.4?的分子長度和結(jié)構(gòu)對稱性)對TNF影響的重要性。Mancini等[6]在Grazioli等[5]的工作基礎(chǔ)上,選擇了一系列與蘇拉明結(jié)構(gòu)類似的化合物并測試了對? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?TNF-TNFR1相互作用的抑制效果,最終得到了兩種有效的化合物,分別為錐蟲藍和伊文思藍,這兩種化合物同時具備蘇拉明的3種結(jié)構(gòu)特征。Aeg103B、Tyr119C和Lys98B 3個氨基酸殘基是3種活性抑制劑與TNF共同的作用位點,且這? ? ? ? ? ? ?3個氨基酸殘基在TNF三聚體締合時發(fā)揮了重要的作用[7]。近年來,通過生物模擬實驗發(fā)現(xiàn)了許多可能是通過破壞TNF三聚體發(fā)揮作用的抑制劑,如SPD305[8]、天然抑制劑皂苷[9]等。蘇拉明為這部分抑制劑的機理奠定了基礎(chǔ)。

        Leung等[10]選擇過渡金屬銥(Ⅲ)復合物作為TNF-α的抑制劑,分子模擬結(jié)果表明該金屬復合物的作用模式與SPD305類似,通過疏水作用與TNF二聚體結(jié)合。細胞實驗表明,該金屬抑制劑對TNF-α的抑制效果優(yōu)于SPD305。這是首次關(guān)于TNF-α金屬抑制劑的報道。

        北京大學來魯華課題組[11-12]通過計算確定了α螺旋多肽與TNF二聚體的結(jié)合位點,在此基礎(chǔ)上設(shè)計了α螺旋多肽DLH08。結(jié)果顯示,DLH08可以通過與二聚體結(jié)合阻止三聚體的形成,從而抑制其生物活性。

        2.2? 與TNFR結(jié)合發(fā)揮抑制作用

        Carter等[13]通過TNF/TNFR1結(jié)合實驗進行了結(jié)構(gòu)篩選,發(fā)現(xiàn)了一系列含有羅丹寧雜環(huán)結(jié)構(gòu)的分子。其中,最佳抑制劑IW927可抑制TNF-TNFR1的相互作用,并可抑制Ramos細胞中TNF引起的Ik-B磷酸化。此外,該化合物對TNFR1的選擇性是TNFR2或CD40的2 000倍,首次確定抑制劑結(jié)合TNFR1而不是TNF。他們認為,抑制劑以較弱且可逆的作用力與TNFR1結(jié)合,然后共價結(jié)合到TNFR1上,形成了明顯的高結(jié)合親和力。結(jié)果還發(fā)現(xiàn),抑制劑與TNFR1的Phe60、Thr61、Leu67和Leu71氨基酸殘基形成了范德華作用力。TNFR1沒有發(fā)生大的結(jié)構(gòu)變化,推測該抑制劑是通過阻斷TNF與Ala62附近TNFR1區(qū)域的相互作用而起作用的。

        3?結(jié)語

        盡管對于TNF小分子抑制劑的報道較多,但是目前已經(jīng)進入臨床應用的TNF-α小分子抑制劑甚少。眾所周知,受體結(jié)合通常以其大而平坦的表面為特征,表面有許多氨基酸參與復雜多樣的相互作用。一般的小分子抑制劑體積較小,與TNF-α的作用方式單一,親和力差,很難發(fā)揮作用。因此,TNF-α小分子抑制劑只有具備一定的疏水性并且體積足夠大,才能與TNF作用,從而阻止與第三個單體結(jié)合,形成具有生物活性的三聚體或者分解已經(jīng)形成的三聚體結(jié)構(gòu),這應該是小分子抑制劑的發(fā)展趨勢。

        [參考文獻]

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