呂莉 鄧明輝 郭立儀

肺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，我國是人口大國，肺癌的發(fā)病率在全球靠前，據世界衛(wèi)生組織（WHO）預測，每年我國新發(fā)肺癌患者在一萬人以上[1-3]，所以肺癌治療的研究一直是臨床的熱點。肺癌根據細胞學分類分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）兩種，其中前者約占肺癌的80%以上，是主要的類型[4-5]?；熓荖SCLC治療的主要方法之一，目前臨床常用的化療藥物的主要作用是細胞毒性，但有殺滅腫瘤細胞的同時會損傷正常細胞，特別是對免疫系統造成損傷，影響細胞免疫。腫瘤細胞的特點是生長無限制性、侵襲性、異質性、轉移性及浸潤性等，惡性腫瘤的發(fā)生、進展和轉移與免疫缺陷和免疫抑制有關[6]。如果在化療的同時對患者的免疫功能進行調節(jié)，可能對腫瘤的控制有利。香菇多糖（lentinan，LNT）是從香菇食用菌中提純的β-1，3-葡聚糖，具有生物反應調節(jié)作用[7]。本研究采用香菇多糖注射液聯合化療治療NSCLC，對療效及治療前、后免疫功能指標進行評價，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2017年12月—2019年12月的90例非小細胞肺癌作為研究對象，采用隱匿數字隨機法分為兩組，對照組45例，年齡36～75歲；研究組45例，年齡35～77歲；兩組年齡、karnofsky（KPS）評分、性別、臨床分期、腫瘤類型構成差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 納入及排除標準

本研究經院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：（1）經影像學、細胞學、病理學等檢查確診為NSCLC，失去手術切除機會者；（2）年齡＞18周歲，KPS評分＞60分，預計生存期＞3個月，影像學檢查有可測量或可評估的腫瘤病灶；（3）知情同意研究方法，簽署知情同意書；排除標準：（1）血常規(guī)、心、肝、腎功能異常者；（2）有化療禁忌證，或對香菇多糖過敏者；（3）近期接受過其他抗腫瘤治療者。

1.3 方法

對照組45例患者采用GP方案，即1 000 mg/m2吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H20030104，規(guī)格0.2 g/瓶）+250 mL生理鹽水，第1、8 d靜脈滴注30 min；75 mg/m2順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H20040813，規(guī)格30 mg/瓶）分3天（第1、2、3 d）靜脈滴注，21 d 為1個化療周期。每次化療前均給予預防性處理，包括胃復安預防消化道不良反應，鹽酸格拉司瓊止吐及地塞米松減輕毒副反應等。研究組45例患者在此基礎上聯合香菇多糖注射液（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20067183，規(guī)格1 mg/瓶）治療，用法為1 mg/次，1次/d，連用2周。治療2個周期后評價療效。

1.4 觀察指標

（1）免疫功能：治療前、2個化療周期結束采集空腹外周靜脈血，經乙二胺四乙酸行抗凝處理，采用流式細胞儀檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞構成百分比，計算CD4+/CD8+比值；（2）近期療效：采用WHO實體瘤療效評價標準（RECIST）[8]。完全緩解（complete response，CR）：病灶消失；部分緩解（partial response，PR）：病灶較基線縮?。?0%；穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶較基線縮小0～30%，或增加＜20%；進展（PD）：病灶較基線增加＞20%，或新病灶出現。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/總病例數×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總病例數 ×100%；（3）遠期療效及生存質量：記錄兩組無進展生存時間（progression free survival time，PFS）、總生存時間（total survival time，OS）；治療前、療程結束后評價兩組KPS評分，分值越高生存質量越好。

1.5 統計學方法

應用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析，KPS評分、CD3+、CD4+等以（±s）表示，采用t檢驗，ORR、DCR等采用χ2檢驗，采用（n，%）表示，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

研究組ORR、DCR分別為66.67%、88.89%，高于對照組的44.44%、77.78%，差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[例（%）]

2.2 遠期療效

兩組治療前KPS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。療程結束后KPS評分較治療前有提高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。研究組療程結束后KPS評分高于對照組，中位PFS、中位OS長于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組無進展生存時間、總生存時間及化療前后KPS評分 （±s）

表3 兩組無進展生存時間、總生存時間及化療前后KPS評分 （±s）

注：和治療前比較，*表示P＜0.05

組別 中位PFS（月） 中位OS（月） KPS評分（分）治療前 療程結束后對照組（n=45） 3.42±0.83 8.95±1.92 70.53±13.16 75.36±13.70*研究組（n=45） 5.51±1.16 10.26±2.25 69.24±12.97 81.49±15.19*t值 9.829 2.971 0.468 2.010 P值 ＜ 0.001 0.004 0.641 0.047

2.3 兩組免疫功能相關指標比較

兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞構成、CD4+/CD8+比值差異無統計學意義（P＞0.05）。療程結束后對照組CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞構成、CD4+/CD8+比值均較治療前降低，研究組CD8+、NK細胞構成較治療前降低，CD4+/CD8+比值較治療前升高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。療程結束后研究組CD3+、CD4+、NK細胞構成、CD4+/CD8+比值均高于對照組，CD8+低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組外周血淋巴細胞亞群數量比較 （±s）

表4 兩組外周血淋巴細胞亞群數量比較 （±s）

注：和治療前比較，*P＜0.05。和對照組比較，▲P＜0.05

+++++組別 時間 CD3（%） CD4（%） CD8（%） CD4/CD8 NK細胞（%）對照組（n=45） 治療前 64.26±10.81 36.01±6.27 25.86±4.25 1.39±0.24 23.94±5.10療程結束后 60.33±10.27* 30.95±4.99* 23.67±4.03* 1.31±0.21 18.86±3.97*t值 - 1.768 4.236 2.508 1.683 5.273 P值 - 0.008 ＜ 0.001 0.014 0.096 ＜ 0.001研究組（n=45） 治療前 64.57±11.46 35.82±5.70 25.37±3.97 1.39±0.25 24.02±4.73療程結束后 63.08±10.85 36.04±5.96▲ 22.80±3.51* 1.58±0.29*▲ 20.98±4.20*t值 - 0.633 0.179 3.253 3.329 3.224 P值 - 0.528 0.858 0.002 0.001 0.002組間治療前t，P值 - 0.132，0.895 0.150，0.881 0.565，0.573 0.000，1.000 0.077，0.939組間治療后t，P值 - 1.235，0.220 4.393，＜ 0.001 1.092，0.278 5.059，＜ 0.001 2.461，0.016

3 討論

肺癌是病死率最高的惡性腫瘤之一[9-10]，由于早期癥狀不明顯，大部分患者確診時已是中晚期，對于失去手術機會的患者，藥物化療是唯一的選擇。隨著生物醫(yī)學研究的進展，新的化療藥物不斷問世，NSCLC的化療雖有多種方案可供選擇，但臨床觀察發(fā)現，NSCLC對各種化療藥物的敏感性較低，以鉑類為基礎GP方案為NSCLC的一線化療方案，使用一段時間后，易出現耐藥性，患者OS僅為6～10個月[11-14]。本研究中對照組患者中位OS為（8.95±1.92）月，與相關報道相符。但二線化療方案的整體效果也不理想，所以急需尋找更有效的治療方法延長患者的生存期，提高生活質量。

研究顯示，惡性腫瘤的發(fā)生、進展和轉移與免疫缺陷和免疫抑制有關[15]。同時化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時會損傷正常細胞，對免疫系統造成損傷，影響細胞免疫。因此，理論上講，提高機體的免疫功能可提高化療的療效。LNT是日本千原吳郎于上世紀六十年代首次從香菇中提取分離的一種多糖[16]，LNT的成分包括甘露糖甘膚、氨基酸及各種糖分等。近年來動物與臨床研究均證實，LNT的特殊生理活性具有增強機體免疫功能和抗腫瘤活性[17]。本研究應用LNT注射液聯合GP常規(guī)化療治療了41例NSCLC患者，結果顯示，研究組ORR、DCR分別為66.67%、88.89%，高于對照組的44.44%、77.78%，差異具有統計學意義。療程結束后研究組KPS評分高于對照組，中位PFS、中位OS長于對照組，差異具有統計學意義。說明LNT注射液聯合GP常規(guī)化療可提高NSCLC患者化療效果，延長生存期，提高生活質量。

LNT注射液無細胞毒性，是T淋巴細胞群的特異免疫佐劑[18]。本研究結果顯示，兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞構成、CD4+/CD8+比值差異無統計學意義。療程結束后對照組CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞構成、CD4+/CD8+比值均較治療前降低，說明化療會對免疫系統造成不同程度的損傷。而研究組僅CD8+、NK細胞構成較治療前降低，CD4+/CD8+比值較治療前升高，差異具有統計學意義。療程結束后研究組CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞構成、CD4+/CD8+比值均高于對照組，差異具有統計學意義。說明LNT注射液可在一定程度上保護患者的免疫功能。LNT注射液提高化療效果，延長生存期的機制可能如下：首先LNT可促進免疫細胞增殖、成熟和分化，改善機體對刺激性抗原的免疫調節(jié)能力，并激活NK細胞、活化巨噬細胞的細胞毒作用，達到間接殺傷腫瘤細胞的作用。其次，LNT可增強機體免疫力，并增強化療藥物的敏感性。再次，病理研究證實，LNT可降低腫瘤血管通透性，在一定程度上抑制腫瘤血管生成，從而阻止了NSCLC患者化療后癌細胞的過快轉換和增殖[19-20]。

綜上所述，香菇多糖注射液聯合化療可提高非小細胞肺癌的療效，并可在一定程度上保護患者的免疫功能。