倪冰穎, 鮑洛文, 黃秋菊, 吳蓓蕾, 李 偉

倪冰穎, 鮑洛文, 黃秋菊, 吳蓓蕾, 李偉, 溫州市中心醫(yī)院體檢中心 浙江省溫州市 325000

0 引言

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)是消化科常見疾病, 據(jù)統(tǒng)計, 我國CAG發(fā)病率約為10%-30%[1,2]. 幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H. pylori)感染與CAG發(fā)病相關(guān), 研究報道, 60%-90% CAG患者胃黏膜中可培養(yǎng)出H. pylori, 且H. pylori是公認(rèn)的胃癌致病因子[3]. 因此, 臨床需對CAG并H. pylori感染患者的診治給予充分重視.吹氣定量檢測值(delta over baseline, DOB)是衡量H. pylori感染情況的常用定量指標(biāo)[4]. CAG黏膜層內(nèi)的慢性炎性細(xì)胞浸潤為主要表現(xiàn), 促炎因子白介素-32(interleukin-32,IL-32)參與胃黏膜炎癥反應(yīng)[5]. 胃泌素-17(gastrin 17, G-17)是評估胃功能的常用生化指標(biāo), 且可用于胃癌前病變和胃癌診斷[6]. 另研究證實, CAG發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體免疫功能, 尤其可溶性白細(xì)胞介素-2受體(soluble interleukin 2 receptor, sIL-2R)密切相關(guān)[7]. 本研究首次分析CAG并H.pylori感染患者DOB與G-17、IL-32、sIL-2R水平及胃鏡下病理變化的關(guān)系, 以指導(dǎo)臨床治療. 報道如下.

1 材料和方法

1.1 材料 選取2017-01/2019-12體檢中心224例CAG患者作為研究對象, 其中合并H. pylori感染患者124例作為觀察組, 未合并H. pylori感染患者100例作為對照組. 納入標(biāo)準(zhǔn): 均符合《消化內(nèi)科學(xué)高級教程》[8]中CAG診斷標(biāo)準(zhǔn); 合并H. pylori感染患者均經(jīng)13C尿素酶呼吸試驗證實;1 mo內(nèi)未接受抗H. pylori治療; 患者及家屬知情同意. 排除標(biāo)準(zhǔn): 1 mo內(nèi)服用抗生素、非甾體消炎藥等相關(guān)藥物;合并消化系統(tǒng)其他嚴(yán)重疾病; 心、腦等其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病; 精神病史; 妊娠及哺乳期婦女. 本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn), 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn).

1.2 方法 DOB檢測: 入組24 h內(nèi)進(jìn)行測定, 采用北京勃然制藥有限公司尿素[13C]呼氣試驗試劑, 服藥前吹一袋氣,記為0 min氣體, 服藥后靜坐0.5 h再次吹一袋氣, 吹氣過程中平緩, 禁止倒吸氣、憋氣, 利用十通道設(shè)備對定量測定DOB. 入組24 h內(nèi)采集外周靜脈血5 mL, 離心(半徑8 cm, 3500 r/min, 9 min), 取血清, 采用酶聯(lián)免疫吸附法測定G-17、IL-32、sIL-2R, 均采用深圳晶美生物工程有限公司試劑盒.

1.3 觀察指標(biāo) (1)兩組臨床資料; (2)兩組DOB、G-17、IL-32、sIL-2R水平; (3)慢性萎縮性胃炎并H. pylori感染影響因素; (4)DOB與G-17、IL-32、sIL-2R相關(guān)性; (5)不同胃鏡下病理變化患者DOB、G-17、IL-32、sIL-2R水平; (6)DOB、G-17、IL-32、sIL-2R對慢性萎縮性胃炎并H. pylori感染的評估價值.

統(tǒng)計學(xué)處理采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù),計數(shù)資料以例數(shù)描述, 計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗, 均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)布, 以(mean±SD)描述; 影響因素采用Logistic回歸分析; 采用Pearson、Spearman分析相關(guān)性; 評估價值采用受試者工作特征(receiver operating characteristic curve, ROC)曲線, 獲取曲線下面積(area under the cure, AUC)、置信區(qū)間、敏感度、特異度及cut-off值, 聯(lián)合預(yù)測實施Logistic二元回歸擬合, 返回預(yù)測概率logit(p), 將其作為獨(dú)立檢驗變量. 均采用雙側(cè)檢驗, α = 0.05.

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料對比 兩組病程、胃鏡下病理變化(慢性炎癥、萎縮、腸上皮化生、上皮內(nèi)瘤變)相比, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05). 見表1.

表1 兩組臨床資料對比[n(%)]

2.2 兩組DOB、G-17、IL-32、sIL-2R水平 觀察組DOB、IL-32、sIL-2R水平高于對照組, G-17水平低于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05). 見表2.

表2 兩組DOB、G-17、IL-32、sIL-2R水平對比(mean±SD)

2.3 CAG并H. pylori感染影響因素分析 以CAG并H.pylori感染為因變量(因變量賦值: 否 = 0, 是 = 1), 將表1、2中差異有統(tǒng)計學(xué)意義指標(biāo)納入Logistic回歸分析可知,病程、慢性炎癥、萎縮、腸上皮化生、上皮內(nèi)瘤變、DOB、G-17、IL-32、sIL-2R水平均為CAG并H. pylori感染影響因素(P＜0.05). 見表3.

表3 CAG并H. pylori感染影響因素分析

2.4 DOB與G-17、IL-32、sIL-2R相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析可知, CAG并H. pylori感染患者DOB與G-17呈負(fù)相關(guān)關(guān)系, 與IL-32、sIL-2R呈正相關(guān)關(guān)系(r= -0.612,0.740, 0.719,P＜0.05). 見圖1.

圖1 DOB與G-17、IL-32、sIL-2R相關(guān)性. DOB: 吹氣定量測定值; G-17: 胃泌素-17; IL-32: 白介素-32; sIL-2R: 可溶性白細(xì)胞介素-2受體.

2.5 不同胃鏡下病理變化患者DOB、G-17、IL-32、sIL-2R水平 CAG并H. pylori感染不同胃鏡下病理變化患者DOB、G-17、IL-32、sIL-2R水平相比, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05), 進(jìn)一步采用Spearman相關(guān)性分析可知,CAG并H. pylori感染患者DOB、G-17、IL-32、sIL-2R水平與慢性炎癥、萎縮、腸上皮化生、上皮內(nèi)瘤變有關(guān)(P＜0.05). 見表4, 表5.

表4 不同胃鏡下病理變化患者DOB、G-17、IL-32、sIL-2R水平對比(mean±SD)

表5 DOB、G-17、IL-32、sIL-2R水平與胃鏡下病理變化的關(guān)系

2.6 DOB、G-17、IL-32、sIL-2R對CAG并H. pylori感染的評估價值 繪制ROC曲線, 評價DOB、G-17、IL-32、sIL-2R單一及聯(lián)合對CAG并H. pylori感染的評估價值, 結(jié)果顯示DOB、G-17、IL-32、sIL-2R聯(lián)合評估AUC最大, 為0.975＞0.9, 具有較高評估價值, 最佳敏感度、特異度分別為85.48%、98.00%. 見表6, 圖2.

圖2 DOB、G-17、IL-32、sIL-2R、聯(lián)合評估的ROC曲線. ROC: 受試者工作特征; DOB: 吹氣定量測定值; G-17: 胃泌素-17; IL-32: 白介素-32; sIL-2R: 可溶性白細(xì)胞介素-2受體.

表6 DOB、G-17、IL-32、sIL-2R對CAG并H. pylori感染的評估價值

3 討論

CAG是公認(rèn)的胃癌前病變,H. pylori感染是其最主要致病因素[9,10].H. pylori感染可通過參與血清炎癥反應(yīng)、同型半胱氨酸代謝等途徑參與CAG形成與發(fā)展[11].H.pylori高毒力菌株存在細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(Cytotoxinassociated gene A, CagA), 是H. pylori產(chǎn)生致病作用的原始動力, 并增加胃癌發(fā)病風(fēng)險[12]. 本研究, 相較于CAG未合并H. pylori感染患者, CAG并H. pylori感染者胃鏡下病理變化(慢性炎癥、萎縮、腸上皮化生、上皮內(nèi)瘤變)更為嚴(yán)重, 提示H. pylori感染是CAG病情加重乃至惡化的主要因素之一, 與既往研究[13,14]一致.

G-17是消化道G細(xì)胞分泌的胃腸激素, 可調(diào)節(jié)消化道功能, CAG早期, G細(xì)胞分泌胃酸的功能受抑制, 胃酸抑制作用導(dǎo)致胃竇部G細(xì)胞顯著降低, 進(jìn)而使G-17水平下降; 隨CAG病情進(jìn)展, 胃竇腺體喪失, 胃竇G細(xì)胞大量減少, 血清G-17水平下降[15,16]. IL-32參與CAG患者胃黏膜炎癥反應(yīng), 損及胃黏膜表層, 誘導(dǎo)腺體分泌功能衰退,而H. pylori感染可促使中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在胃黏膜的浸潤, 促進(jìn)IL-32、腫瘤壞死因子等炎癥因子釋放, 引起炎癥反應(yīng)損傷[17]. 研究證實, CAG發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞免疫功能密切相關(guān)[18]. sIL-2R是活化淋巴、單核細(xì)胞產(chǎn)生的多肽, 通過競爭性結(jié)合IL-2抑制T細(xì)胞增殖, 進(jìn)而影響機(jī)體免疫功能, CAG患者血清sIL-2R顯著高表達(dá)[19]. 本研究數(shù)據(jù)顯示, CAG并H. pylori感染者IL-32、sIL-2R水平高于未合并H. pylori感染者, G-17水平低于未合并H. pylori感染者, 且G-17、IL-32、sIL-2R水平均為CAG并H. pylori感染影響因素. 分析原因在于, (1)CAG并H. pylori感染者胃竇G細(xì)胞減少更多, G-17分泌量更少,

同時,H. pylori感染可增加胃酸分泌, 影響胃酸對胃泌素的反饋調(diào)節(jié)作用, 進(jìn)而影響G-17合成和釋放; (2)CagA所表達(dá)的CagA蛋白可促使炎癥細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)在胃黏膜浸潤, 促進(jìn)IL-32、腫瘤壞死因子等炎癥因子釋放, 促進(jìn)炎癥反應(yīng)損傷; (3)H. pylori感染后, 機(jī)體免疫系統(tǒng)被激活, 細(xì)胞因子及受體表達(dá)增加, 可溶性受體大量產(chǎn)生, 抑制IL-2與其膜受體結(jié)合, 進(jìn)而抑制機(jī)體免疫反應(yīng)[20,21].

DOB是H. pylori感染嚴(yán)重程度的定量評估指標(biāo), 且可預(yù)測病情發(fā)展趨勢和預(yù)后成效, 指導(dǎo)臨床治療方案的制定[22]. 本研究創(chuàng)新性探討發(fā)現(xiàn), CAG并H. pylori感染患者DOB與G-17呈負(fù)相關(guān)關(guān)系, 與IL-32、sIL-2R呈正相關(guān)關(guān)系, 推測DOB、G-17、IL-32、sIL-2R可能協(xié)同用于CAG并H. pylori感染的臨床診斷及病情評估. 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn), CAG并H. pylori感染患者DOB、G-17、IL-32、sIL-2R水平與慢性炎癥、萎縮、腸上皮化生、上皮內(nèi)瘤變有關(guān), 提示G-17、IL-32、sIL-2R在胃黏膜炎癥及CAG向腸上皮化生、異型增生至胃癌進(jìn)展中可能發(fā)揮重要作用. 因此, 臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)針對CAG并H. pylori感染患者積極實施抗H. pylori感染、保護(hù)胃黏膜、抑制胃酸分泌、改善G-17、IL-32、sIL-2R表達(dá)等措施, 以控制病情, 增強(qiáng)療效. 此外, 本研究首次采用DOB、G-17、IL-32、sIL-2R聯(lián)合評估CAG并H. pylori感染, ROC曲線顯示,DOB＞5.17、G-17≤5.97 pmol/L、IL-32＞70.13 pg/mL、sIL-2R＞400.31 ng/mL時, 均高度懷疑合并H. pylori感染,聯(lián)合評估AUC最高, 達(dá)0.975. 臨床可同時檢測DOB、G-17、IL-32、sIL-2R, 為評估CAG并H. pylori感染提供更全面、可靠的參考信息.

4 結(jié)論

綜上可知, CAG并H. pylori感染患者G-17、IL-32、sIL-2R水平與DOB相關(guān),H. pylori感染可能通過影響G-17、IL-32、sIL-2R表達(dá), 參與CAG患者胃黏膜病理改變發(fā)生和進(jìn)展, 各指標(biāo)聯(lián)合檢測可有效預(yù)測H. pylori感染, 對臨床診治有重要意義. 針對CAG并H. pylori感染患者, 臨床醫(yī)生應(yīng)積極抗H. pylori治療, 調(diào)節(jié)G-17、IL-32、sIL-2R水平, 以期達(dá)到理想療效.

文章亮點(diǎn)

實驗背景

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H. pylori)是公認(rèn)的胃癌致病因子, 慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)并H. pylori感染的診治一直是臨床研究重點(diǎn).

實驗動機(jī)

白介素-32(interleukin-32, IL-32)、胃泌素-17(gastrin 17,G-17)、可溶性白細(xì)胞介素-2受體(soluble interleukin 2 receptor, sIL-2R)均與CAG發(fā)生、發(fā)展有關(guān). 探討IL-32、G-17、sIL-2R與吹氣定量檢測值(delta over baseline,DOB)的關(guān)系, 及各指標(biāo)預(yù)測CAG并H. pylori感染的價值, 有望為H. pylori感染臨床診治提供新手段. CAG并H.pylori感染的關(guān)系, 旨在為H. pylori感染臨床診治提供參考.

實驗?zāi)繕?biāo)

探討IL-32、G-17、sIL-2R與CAG并H. pylori感染的關(guān)系,旨在為H. pylori感染臨床診治提供參考.

實驗方法

Logistic回歸分析CAG并H. pylori感染影響因素; Pearson分析DOB與G-17、IL-32、sIL-2R相關(guān)性; Spearman分析DOB、G-17、IL-32、sIL-2R水平與胃鏡下病理變化相關(guān)性; ROC曲線分析DOB、G-17、IL-32、sIL-2R對CAG并H. pylori感染的評估價值.

實驗結(jié)果

DOB、G-17、IL-32、sIL-2R水平均為CAG并H. pylori感染影響因素; CAG并H. pylori感染患者DOB與G-17、IL-32、sIL-2R相關(guān), DOB、G-17、IL-32、sIL-2R水平與胃鏡下病理變化相關(guān); DOB、G-17、IL-32、sIL-2R均可有效評估評估CAG并H. pylori感染, 各指標(biāo)聯(lián)合評估價值最高.

實驗結(jié)論

CAG并H. pylori感染患者G-17、IL-32、sIL-2R水平與DOB相關(guān),H. pylori感染可能通過影響G-17、IL-32、sIL-2R表達(dá), 參與CAG患者胃黏膜病理改變發(fā)生和進(jìn)展, 各指標(biāo)聯(lián)合檢測可有效評估H. pylori感染.

展望前景

本研究明確了G-17、IL-32、sIL-2R對H. pylori感染的評估價值, 但尚未明確G-17、IL-32、sIL-2R與H. pylori感染通過哪種通路形成反饋調(diào)節(jié)關(guān)系, 后續(xù)研究可對此展開探討.