王婭敏 劉智美 茍玉竹 薛蓮

(四川大學(xué)華西醫(yī)院腎內(nèi)科·四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院，四川 成都 610041)

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是由糖尿病引起的腎臟疾病，表現(xiàn)為高血糖、蛋白尿及血尿等癥狀[1]，可導(dǎo)致蛋白尿、水腫及高血壓等，從而加重對(duì)腎臟的損害，嚴(yán)重者可引起腎衰竭，危及患者生命安全，因此及時(shí)有效的治療至關(guān)重要[2]。臨床常采用依那普利治療，可抑制血管緊張素Ⅱ合成，改善過(guò)濾膜電荷分布，減少尿蛋白排泄和等離子體高分子浸出，以減少腎小球間質(zhì)損傷，但單藥療效不佳，不能同時(shí)作用于多種因素，需與其他藥物聯(lián)合使用[3]。纈沙坦是通過(guò)影響血管收縮和醛固酮釋放達(dá)到降壓目的，且可以保護(hù)腎功能和改善糖代謝[4]。同時(shí)相關(guān)報(bào)道顯示，依那普利聯(lián)合纈沙坦治療可提高DN伴高血壓患者療效，降低血壓[5]。為一步探討依那普利聯(lián)合纈沙坦對(duì)DN伴高血壓的治療作用和可能機(jī)制，本研究分析依那普利聯(lián)合纈沙坦治療DN伴高血壓的療效及對(duì)血糖、血壓、腎功能及細(xì)胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年7月～2020年7月我院收治的123例DN伴高血壓患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①DN符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中診斷[6]，高血壓符合《中國(guó)高血壓防治指南》中診斷[7]。②患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①器質(zhì)性疾病。②高鉀血癥、腎動(dòng)脈狹窄、腎小球腎炎、慢性腎功能衰竭(CKD4期)以后、酮癥酸中毒及尿路梗阻者。③認(rèn)知障礙者。④對(duì)所研究藥物過(guò)敏者。本研究獲得患者知情同意并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 比較兩組血糖[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(P2hBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、24 h血壓[收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)]。兩組均使用胰島素和/或口服降糖藥，嚴(yán)格控制血壓和血糖，具體靶目標(biāo)值：血糖：FPG<7 mmol/L，P2hBG<10 mmol/L，HbA1c<7%；血壓:SBP/DBP<130/80 mmHg。對(duì)照組給予口服依那普利(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026567)20 mg，1次/d；觀察組給予口服依那普利10 mg，1次/d，并口服聯(lián)合纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217)80mg，1次/d，均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療前和治療后3個(gè)月采用雅培越捷型血糖儀測(cè)FPG、P2hBG；采用乳膠免疫凝集法(Bayer公司DCA2000)測(cè)定HbA1c。②血壓：于治療前和治療結(jié)束當(dāng)天進(jìn)行SBP、DBP、MAP監(jiān)測(cè)。③腎功能及細(xì)胞炎癥因子水平:治療前和治療后3個(gè)月取外周靜脈血4 mL，在3000 r/min下離心10 min，采用全自動(dòng)生化儀(山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司)檢測(cè)24 h UPr、Scr、BUN、血鉀水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(美國(guó)貝克曼公司)檢測(cè)清TNF-α、IL-6、CRP水平。④觀察并記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不良反應(yīng)采用率(%)表示，行2檢驗(yàn)，血糖、血壓、腎功能及細(xì)胞因子水平采用表示，行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 所有患者按照隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組(n=61)和觀察組(n=62)，其中對(duì)照組男性34例，女性27例；年齡45～73歲，平均(56.04±7.11)歲；病程3～7年，平均(5.12±0.34)年。觀察組男性36例，女性26例；年齡45～75歲，平均(55.87±7.06)歲；病程3～8年，平均(5.20±0.36)年。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組血糖水平比較 治療前后，兩組FPG、P2hBG、HbA1c水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組血糖水平比較

2.3 兩組血壓水平比較 治療前，兩組24 h SBP、24 h DBP、24 h MAP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組24 h SBP、24 h DBP、24 h MAP水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組血壓水平比較

2.4 兩組腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組24 h UPr、Scr、BUN、血鉀水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組24 h UPr、Scr、BUN水平低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組血鉀水平無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組腎功能指標(biāo)比較

2.5 兩組血清炎癥因子指標(biāo)比較 治療前，兩組血清TNF-α、IL-6、CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清TNF-α、IL-6、CRP水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 血清炎癥因子指標(biāo)比較

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組2例頭暈，1例心悸，2例上腹不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.06%；對(duì)照組1例出現(xiàn)惡心，1例頭暈，1例上腹不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.92%；兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.540，P>0.05)。

3 討論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，DN患者的高血壓發(fā)病率為25%～45%，是非DN患者的兩倍[8]。當(dāng)糖尿病伴有高血壓時(shí)，高血壓和糖尿病同時(shí)作用可引起血流動(dòng)力學(xué)異常，從而加速DN的發(fā)生、發(fā)展，導(dǎo)致心血管疾病，并損害腎功能，嚴(yán)重者導(dǎo)致尿毒癥和死亡，因此采取積極有效的治療尤為重要[9]。

2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì) AHA 指南明確說(shuō)明：同時(shí)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)有潛在危害，因此應(yīng)避免ACEI聯(lián)用ARB[10]。而中國(guó)高血壓防治指南 2018 年修訂版指示：若血壓控制不佳必要時(shí)可使用ACEI、ARB聯(lián)合方案治療，但對(duì)于高鉀血癥等風(fēng)險(xiǎn)較高患者使用時(shí)需注意[11]。而本研究認(rèn)為，ACER和ARB都是通過(guò)拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)起作用，兩者的不良作用不能夠相互抵消，也不利于起到協(xié)同的作用，反而容易引起副作用的疊加，包括低血壓的發(fā)生、血管神經(jīng)性水腫等，因此常規(guī)患者不主張進(jìn)行聯(lián)用，但對(duì)于特殊患者，如腎病綜合征、慢性腎病、頑固性高血壓的患者，可考慮聯(lián)用，而進(jìn)一步的降血壓，鑒于臨床對(duì)相關(guān)報(bào)道較少，因此本研究將ACER和ARB聯(lián)合應(yīng)用[12-13]。依那普利是轉(zhuǎn)換酶抑制劑，屬于ACEI，是治療DN的首選藥物，通過(guò)抑制血管緊張素II，降低腎小球內(nèi)壓力和血漿大分子濾過(guò)，改善其透性和膜電荷分布，減少尿蛋白對(duì)腎小球的損害。并通過(guò)擴(kuò)張腎小球小動(dòng)脈降低腎小球內(nèi)壓并改善血流動(dòng)力學(xué)[14-15]。而纈沙坦是受體拮抗劑，屬于ARB，通過(guò)使血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)封鎖，并刺激未封閉AT2受體從而達(dá)到降壓目的，并可降低大分子濾過(guò)率保護(hù)腎功能。兩者結(jié)合可完全阻斷血管緊張素系統(tǒng)，阻止腎小球基底膜中負(fù)電物質(zhì)的損失，提高屏障功能[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組FPG、P2hBG、HbA1c水平比較無(wú)顯著差異，提示單用依那普利和依那普利聯(lián)合纈沙坦均可穩(wěn)定血糖水平，且本研究進(jìn)一步比較對(duì)血壓的影響，結(jié)果顯示，治療后觀察組24h SBP、24h DBP、24h MAP水平低于對(duì)照組，與Zhang等[17]報(bào)道一致，說(shuō)明依那普利聯(lián)合纈沙坦可對(duì)血壓改善較為明顯，進(jìn)一步分析其可能機(jī)制為：兩者聯(lián)合通過(guò)Nng Ⅱ合成和受體阻斷腎素和血管緊張素系統(tǒng)達(dá)到降壓目的。同時(shí)相關(guān)報(bào)道顯示，依那普利聯(lián)合纈沙坦可改善DN伴高血壓患者腎功能[18]。而本研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，結(jié)果顯示，治療后觀察組24 h UPr、Scr、BUN水平低于對(duì)照組；與其報(bào)道不同的是本研究進(jìn)一步分析其可能機(jī)制為：依那普利聯(lián)合纈沙坦通過(guò)降低血管緊張激素對(duì)血壓和腎小球血液動(dòng)力學(xué)的影響，并通過(guò)脈降低腎小球囊壓力提高腎小管重吸收功能，減少尿蛋白及腎間質(zhì)纖維化，進(jìn)而保護(hù)腎功能[19]。

研究證實(shí)，DN伴高血壓發(fā)病與炎癥相關(guān)[20]。而血清TNF-α、IL-6、CRP水平為臨床常見(jiàn)炎性因子，其中TNF-α可損傷腎系膜細(xì)胞，釋放氧自由基破壞基底膜，加速DN發(fā)展；IL-6可破壞腎小球基底膜，促進(jìn)蛋白尿形成，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂；CRP在體內(nèi)與炎癥成正比，在評(píng)估與代謝綜合征相關(guān)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[21-23]。而本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清TNF-α、IL-6、CRP水平低于對(duì)照組，提示那普利聯(lián)合纈沙坦可緩解炎癥狀態(tài)，降低血清炎性因子水平，分析其原因可能與降低血壓和改善腎功能有關(guān)，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，提示兩種藥物安全性均高，可促進(jìn)患者預(yù)后。

4 結(jié)論

依那普利和纈沙坦分別為轉(zhuǎn)換酶抑制劑和受體拮抗劑，依那普利聯(lián)合纈沙坦較單純依那普利治療DN伴高血壓患者療效更佳，可改善血糖、血壓及腎功能，降低血清炎性因子，且安全性較高。但本研究納入例數(shù)較少，且未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，觀察遠(yuǎn)期療效，以期為臨床治療提供充足論證。