房智慧，馬曉偉，何建軍，葉千春，劉國(guó)鋒

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,湖南 長(zhǎng)沙 410000)

小細(xì)胞肺癌大約占支氣管源性肺癌的15%～20%，確診時(shí)大多數(shù)患者處于廣泛期，相較于其他類(lèi)型的肺癌，小細(xì)胞肺癌往往預(yù)后極差。小細(xì)胞肺癌對(duì)放、化療更敏感，其一線治療方案通常都是化療。但由于耐藥問(wèn)題通常緩解期不足1 a，因此，綜合治療是關(guān)鍵。近年來(lái)，放射性碘125(125I)粒子植入因有微創(chuàng)、高效、安全性高的特點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于實(shí)體惡性腫瘤的治療，目前臨床上大多數(shù)研究為放射性125I粒子在肺非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用，在小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用研究很少，而在小細(xì)胞肺癌一線化療失敗后單獨(dú)應(yīng)用放射性125I粒子植入治療方面的研究更未見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究擬通過(guò)回顧性分析一線化療失敗后在我科行放射性125I粒子植入治療的小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，進(jìn)而討論放射性125I粒子植入的安全性、有效性和臨床應(yīng)用潛力。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年7月至2019年6月期間在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)確診為小細(xì)胞肺癌并進(jìn)行了化療和放射性125I粒子植入治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)病理學(xué)明確證實(shí)為小細(xì)胞肺癌；2)經(jīng)過(guò)一線化療方案治療腫瘤發(fā)生進(jìn)展后行計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)引導(dǎo)下的放射性125I粒子植入術(shù)，并且在粒子植入后未行其他放、化療；3)KPS評(píng)分>70分；4)無(wú)明顯粒子植入治療禁忌證；5)同意接受放射性125I粒子植入治療并簽署相關(guān)知情同意書(shū)。

1.2 治療方法治療計(jì)劃系統(tǒng)由北京天航科霖科技發(fā)展有限公司提供，通過(guò)重建腫瘤的CT三維立體圖像，依據(jù)處方劑量(120～160 Gy)計(jì)算出所需粒子數(shù)目、總活度、分布方式和穿刺路徑。醫(yī)用放射性125I粒子由天津賽德有限公司提供，長(zhǎng)度為4.5 mm，直徑 0.8 mm，半衰期59.4 d，組織穿透力17 mm，初始劑量7.7 cGy/h。將患者術(shù)前CT圖像上傳至治療計(jì)劃系統(tǒng)，勾畫(huà)靶區(qū)根據(jù)CT圖像和治療計(jì)劃系統(tǒng)，確定穿刺位置及角度?；颊呔植拷?rùn)麻醉后將穿刺針以預(yù)定的角度插入設(shè)計(jì)好的穿刺點(diǎn)，到達(dá)靶區(qū)后緣，CT掃描再次確認(rèn)。然后使用粒子植入槍?zhuān)凑招g(shù)前計(jì)劃退針，將粒子植入進(jìn)去。穿刺時(shí)盡量避開(kāi)血管、重要神經(jīng)及鄰近器官等重要結(jié)構(gòu)。粒子植入后，拔出穿刺針，再次消毒、止血。

1.3 術(shù)后處理粒子植入術(shù)后，再進(jìn)行CT掃描，與治療計(jì)劃系統(tǒng)相比，檢查其分布是否覆蓋所有區(qū)域并與先前計(jì)劃一致。必要時(shí)，可按上述方法補(bǔ)充植入。術(shù)中至術(shù)后3 d為氣胸、血胸等并發(fā)癥高發(fā)期。若出現(xiàn)并發(fā)癥，及時(shí)處理。若無(wú)上述情況，在粒子植入部位行加壓包扎，并穿上鉛衣。予以心電監(jiān)護(hù)6 h以上，密切觀察患者生命體征變化。

1.4 觀察指標(biāo)采用實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]評(píng)價(jià)放射性125I粒子對(duì)腫瘤的局部治療效果，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展(包括死亡)，以完全緩解+部分緩解計(jì)算總有效率。疾病無(wú)進(jìn)展生存期：患者經(jīng)過(guò)放射性125I粒子植入治療后，出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間?？偵嫫冢夯颊邚氖状畏派湫?25I粒子植入術(shù)后，至患者死亡這段時(shí)間。分別于術(shù)后1、3、6個(gè)月，行胸部CT等檢查，進(jìn)行療效評(píng)估。隨訪方式為通過(guò)住院病歷查詢(xún)及電話隨訪。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共入組23例患者，均順利完成放射性125I粒子植入治療，每例患者植入粒子58(10～134)枚，穿刺針數(shù)12(2～30)針。男18例，女5例?；颊吣挲g48～73(62.96±7.4)歲，其中<60歲7例，≥60歲16例。吸煙史：無(wú)6例，有17例。臨床分期：局限期3例，廣泛期20例。腫瘤位置：左肺10例，右肺13例。治療次數(shù)：?jiǎn)未?0例，多次3例。

2.2 局部治療效果術(shù)后1個(gè)月，23例小細(xì)胞肺癌患者中完全緩解0例、部分緩解15例、疾病穩(wěn)定7例、疾病進(jìn)展1例，總有效率為65.2%(15/23)；術(shù)后3個(gè)月，23例小細(xì)胞肺癌患者中完全緩解0例、部分緩解16例、疾病穩(wěn)定2例、疾病進(jìn)展5例(包括死亡3例)，總有效率為69.6%(16/23)；術(shù)后6個(gè)月，23例小細(xì)胞肺癌患者中完全緩解0例、部分緩解7例、疾病穩(wěn)定4例、疾病進(jìn)展12例(包括死亡7例)，總有效率為30.4%(7/23)。23例小細(xì)胞肺癌患者治療后腫瘤長(zhǎng)徑為(2.6±1.1)cm，較治療前的(3.5±1.1)cm明顯縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.899，P=0.006)。

2.3 并發(fā)癥并發(fā)癥主要有氣胸4例(17.4%)、發(fā)熱2例(8.7%)、胸痛1例(4.3%)，主要出現(xiàn)在術(shù)后前3 d，均在對(duì)癥治療后1～3 d內(nèi)好轉(zhuǎn)。未出現(xiàn)致死性并發(fā)癥。

2.4 生存情況截至隨訪結(jié)束無(wú)患者失訪。23例小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后中位疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5(2～15)個(gè)月，中位總生存時(shí)間7(3～36)個(gè)月，3個(gè)月生存率為91.3%，6個(gè)月生存率為56.52%。

圖1 23例小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后疾病無(wú)進(jìn)展生存曲線(左)和總生存曲線(右)

3 討論

小細(xì)胞肺癌是肺癌中侵襲性非常高的一種病理類(lèi)型，小細(xì)胞肺癌占臨床肺癌病例的10%，其具有生長(zhǎng)速度快、腫瘤倍增時(shí)間短以及易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。而且與非小細(xì)胞肺癌相比，小細(xì)胞肺癌明顯預(yù)后較差，患者被診斷時(shí)常已是廣泛期，只有30%的患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)屬于局限期[2-3]?；熓切〖?xì)胞肺癌主要的治療手段，盡管一線治療的有效率高達(dá)80%，然而大多數(shù)患者在完成初始治療后的6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，導(dǎo)致局限期小細(xì)胞肺癌患者和廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的中位生存期分別為15～20個(gè)月和8～13個(gè)月[4]。在過(guò)去的幾十年里，雖然為改善小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究很多，但廣泛期患者2 a生存率仍然不足10%[5]。近年來(lái)，隨著核醫(yī)學(xué)和放射性125I粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)的發(fā)展，放射性125I粒子植入治療已廣泛用于各種惡性實(shí)體瘤的治療，如前列腺癌、肝癌、肺癌、頭頸癌等，并且已被證明具有顯著的療效[6-10]。與外放療不同，放射性125I粒子植入術(shù)是一種內(nèi)照射治療，其原理是損傷腫瘤細(xì)胞DNA及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[11]。因其具有正常組織損傷小、一次性植入即可產(chǎn)生較為長(zhǎng)期的治療效果、設(shè)備要求相對(duì)較低等優(yōu)勢(shì)，所以在肺癌的治療中也得到了廣泛應(yīng)用。

左彩瑩等[12]采用沙利度胺聯(lián)合EP化療方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的總有效率為56.76%，本研究3個(gè)月總有效率達(dá)69.57%。張信等[13]的報(bào)道顯示，37例小細(xì)胞肺癌患者在應(yīng)用125I粒子植入術(shù)后聯(lián)合EP(依托泊苷+順鉑)方案2～4周期化療，實(shí)現(xiàn)客觀緩解率為75.7%，1 a生存率為64.9%，明顯高于單純化療。李霄等[14]對(duì)18例早期小細(xì)胞肺癌患者采用放射性125I粒子聯(lián)合化療方案治療，總有效率為83.33%，3 a生存率為83.33%，中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期為23.5個(gè)月，中位總生存期為36個(gè)月?？敌闳A等[15]針對(duì)27例晚期小細(xì)胞肺癌患者，采用單純放射性125I粒子植入治療，中位生存期為15.50個(gè)月，疾病無(wú)進(jìn)展生存期為10.25個(gè)月。馬高志[16]報(bào)道45例小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用放射性125I粒子植入術(shù)聯(lián)合化療疾病無(wú)進(jìn)展期11.1個(gè)月；中位總生存期13個(gè)月。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期5個(gè)月，中位總生存期7個(gè)月，明顯低于既往研究，可能由于本研究納入的病例均為經(jīng)過(guò)一線化療失敗出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，患者由于無(wú)法或不愿意接受化療反應(yīng)或拒絕外照射治療，而選擇放射性125I粒子植入治療，并且本研究納入的患者大部分屬于廣泛期小細(xì)胞肺癌。Deviany等[17]研究發(fā)現(xiàn)，拒絕放、化療的局限期小細(xì)胞肺癌患者中位總生存期為3個(gè)月，拒絕放、化療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者中位總生存期僅為1個(gè)月，這表明放射性125I粒子植入治療一線化療失敗小細(xì)胞肺癌，確實(shí)是一種有效方式，且本研究中有3例患者行多次治療，效果仍較好。本研究23例患者中并發(fā)癥主要有氣胸4例(17.4%)、發(fā)熱2例(8.7%)、胸痛1例(4.3%)，未出現(xiàn)致死性并發(fā)癥。本研究也存在一些不足，樣本量相對(duì)較小，在后續(xù)的研究中，我們將追蹤隨訪更多的治療患者，獲得更大的樣本進(jìn)行分析，并且將考慮開(kāi)展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，以進(jìn)一步觀察放射性125I粒子對(duì)于小細(xì)胞肺癌治療的有效性與安全性。

總之，放射性125I粒子植入治療小細(xì)胞肺癌有效且相對(duì)安全，非常適合那些耐受不了化療反應(yīng)的患者，且可行多次治療，對(duì)于小細(xì)胞肺癌患者具有重要的治療價(jià)值。