王怡君，趙孟陽，高天慧

(河南省人民醫(yī)院腫瘤中心，河南 鄭州 450003)

結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床相對(duì)少見[1-2]，但隨著近年來對(duì)該病認(rèn)識(shí)水平的提高以及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，該病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[3]，因其缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，診斷往往依靠內(nèi)鏡下活檢組織病理學(xué)檢測，但其具有較強(qiáng)的侵襲性，患者確診時(shí)往往已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。手術(shù)治療仍是首選的治療方案，患者預(yù)后較差[5-7]。因此，目前需要建立一個(gè)準(zhǔn)確的預(yù)后模型，用以判斷結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的生存預(yù)后。

列線圖作為一個(gè)可視化的統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)測模型，近年來被廣泛應(yīng)用于腫瘤患者的預(yù)后分析[8-10]。在本研究中，我們利用美國SEER數(shù)據(jù)庫的結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例數(shù)據(jù)，分析患者預(yù)后的相關(guān)因素。我們進(jìn)一步基于生存分析的結(jié)果首次制作了結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的列線圖，以更好預(yù)測患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 資料收集選取美國SEER數(shù)據(jù)庫中2005年1月至2014年12月經(jīng)病理明確診斷為結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：非病理確診的，多源性腫瘤，腫瘤分期、大小、治療方式等臨床信息不完整，隨訪信息不完整。收集患者的臨床病理資料(包括年齡、性別、種族、腫瘤大小、婚姻狀態(tài)、腫瘤分期、分化程度及治療方式)和隨訪資料。以腫瘤總體生存(overall survival，OS)、特異性生存(cause-specific survival，CSS)為主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 患者信息美國SEER數(shù)據(jù)庫2005年1月至2014年12月共收集3 277例結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，其中2 059例患者被排除，1 218例被納入此次研究，最終存活566例(46.5%)，余652例(53.5%)因各種原因死亡。1 218例患者的中位年齡61(18～95)歲，存活患者為58(19～94)歲，死亡患者為65(25～95)歲；腫瘤大小為40(1～440)mm，存活患者為25(1～440)mm，死亡患者為51(3～200)mm。隨訪中，中位生存時(shí)間為13(0～119)個(gè)月。結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的人口學(xué)信息及臨床病理信息見表1。

表1 結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的人口學(xué)信息及臨床病理信息

續(xù)表1

2.2 Kaplan-Meier生存分析和隨機(jī)森林算法結(jié)果Kaplan-Meier生存分析顯示，年齡、腫瘤大小、種族、性別、發(fā)病位置、分化程度、病理類型、分期、手術(shù)、放療、化療、腫瘤分布及婚姻狀態(tài)均與OS、CSS相關(guān)，而且其平均不純度減少值(MDG)相對(duì)較高，這些變量被納入后續(xù)多因素Cox回歸分析模型。見表2。

表2 結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者預(yù)后影響因素的Kaplan-Meier生存分析和隨機(jī)森林算法結(jié)果

2.3 多因素Cox回歸分析結(jié)果多因素Cox回歸分析顯示，年齡、腫瘤大小、性別、分化程度、分期、手術(shù)、化療、腫瘤分布及婚姻狀態(tài)均為OS的獨(dú)立預(yù)后因素，而腫瘤大小、性別、分化程度、分期、手術(shù)、化療、腫瘤分布及婚姻狀態(tài)為CSS的獨(dú)立預(yù)后因素。見表3。

表3 結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析結(jié)果

2.4 列線圖基于獨(dú)立預(yù)后因素，構(gòu)建了用于預(yù)測3、5 a OS、CSS的列線圖，內(nèi)部驗(yàn)證C-inex分別為 0.825 和0.835，校正曲線顯示預(yù)測值與觀察值具有良好的一致性。見圖1。

圖1 結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者3、5 a OS、CSS列線圖

3 討論

結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌在結(jié)直腸惡性腫瘤中相對(duì)少見，且具侵襲性，有很高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率[11]。由于其相對(duì)少見，臨床特征和治療策略仍存在較多難題。因此，識(shí)別預(yù)后因素以及建議一個(gè)新的分期系統(tǒng)用于預(yù)測結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的預(yù)后是非常必要的。近年來，列線圖作為一種統(tǒng)計(jì)預(yù)測模型，被廣泛用于識(shí)別預(yù)后因素以及預(yù)測腫瘤的總生存期[8-10]。多項(xiàng)證據(jù)表明，與現(xiàn)有的惡性腫瘤分期系統(tǒng)相比，列線圖具有更好的預(yù)測準(zhǔn)確性，因此被認(rèn)為是新的標(biāo)準(zhǔn)[12-13]。在本研究中，我們結(jié)合經(jīng)典的生存分析方法(Kaplan-Meier生存分析法和多因素Cox回歸分析)和機(jī)器學(xué)習(xí)模型(隨機(jī)森林)來確定結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的預(yù)后因素。

對(duì)來自美國SEER數(shù)據(jù)庫的1 218例結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者進(jìn)行了分析。根據(jù)患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、腫瘤的特征和治療，我們構(gòu)建了包含9個(gè)預(yù)后因素的列線圖:年齡、腫瘤大小、性別、分化程度、分期、手術(shù)、化療、腫瘤分布及婚姻狀態(tài)。然后，在預(yù)測結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的3、5 a OS、CSS時(shí)，列線圖顯示具有非常準(zhǔn)確預(yù)測性。

本研究結(jié)果顯示，年齡和性別是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。單因素和多因素分析均表明，60歲以上的患者OS較差，男性患者較女性患者預(yù)后差，這與既往研究[14]結(jié)果相符。雖然機(jī)制尚不清楚，在以往的研究中年齡已被證明是一個(gè)重要的預(yù)后因素[15]。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，較差的身體狀況和(或)與年齡相關(guān)的并發(fā)癥可能是導(dǎo)致老年患者OS較低的原因。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，已婚患者的預(yù)后好于單身/未婚/離異/喪偶患者，這可能與已婚患者能夠獲得更多的經(jīng)濟(jì)及家庭支持有關(guān)[16]。

在我們的研究中，腫瘤較大、分化差、分期高以及存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移被證實(shí)是OS及CSS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與我們的臨床經(jīng)驗(yàn)相一致，腫瘤分化差，腫瘤較大時(shí)，尤其是侵犯區(qū)域淋巴結(jié)時(shí)，往往難以整體切除[17]。而對(duì)于存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，往往缺乏有效的治療手段。目前，血清嗜鉻素A(chromogranin A，CgA)檢查對(duì)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的早期診斷具有重要意義，具有較高的敏感性及特異性，腫瘤早期患者血清CgA水平明顯高于普通人群，而且CgA升高也提示預(yù)后不良，臨床中應(yīng)逐漸推廣檢測[18]。同時(shí)，也應(yīng)進(jìn)一步提出一種新的術(shù)前治療方式，使腫瘤體積較大、分化較差、浸潤范圍廣泛的腫瘤達(dá)到安全的手術(shù)切緣。

早期手術(shù)切除是結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的首選治療方法，多篇文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)手術(shù)在結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療中的重要性[5-7]。本研究中絕大多數(shù)病例均行手術(shù)切除，手術(shù)是OS和CSS的重要保護(hù)因素。至于化療，我們發(fā)現(xiàn)采用Kaplan-Meier分析法和Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)前、術(shù)后化療包括鉑類、依托泊苷并沒有顯著延長患者生存期，化療在結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療中的作用存在爭議[3]。此外，我們對(duì)化療與其他因素進(jìn)行了單因素分析，結(jié)果提示化療患者多為有轉(zhuǎn)移的患者。同樣，在結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療中，放療的作用不明確。在本研究中，放療和非放療在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有差異。因此，需要強(qiáng)調(diào)的是廣泛的手術(shù)切除是結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌唯一可靠的治療方法。

總之，本研究首次構(gòu)建了列線圖用以預(yù)測結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者3、5 a OS和CSS率。年齡、腫瘤大小、性別、分化程度、分期、手術(shù)、化療、腫瘤分布及婚姻狀態(tài)是OS的獨(dú)立預(yù)后因素，而腫瘤大小、性別、分化程度、分期、手術(shù)、化療、腫瘤分布及婚姻狀態(tài)是CSS的獨(dú)立預(yù)后因素。通過該模型，臨床醫(yī)生可以更準(zhǔn)確識(shí)別高危患者，評(píng)估患者的生存期，以指導(dǎo)選擇最合適的臨床治療方案。