龔曉妍， 盧忠英， 李文輝， 朱小妹， 胡超平， 周水珍， 李西華， 錢 甜， 王 藝*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床營(yíng)養(yǎng)科，上海 201102 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201102

脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy, SMA)是一種罕見的遺傳性神經(jīng)肌肉病，為常染色體隱性遺傳。臨床表現(xiàn)為肢體近端進(jìn)行性、對(duì)稱性肌無(wú)力和肌萎縮。根據(jù)患者起病年齡和所獲得的最大運(yùn)動(dòng)功能，可將SMA由重到輕分為4型，其中Ⅰ～Ⅲ型為兒童型[1]。

隨著病情的進(jìn)展，患者會(huì)發(fā)生呼吸系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害和并發(fā)癥。目前國(guó)際上已制定了2版SMA多學(xué)科診治管理共識(shí)[2-4]，近兩年我國(guó)也分別制定了SMA多學(xué)科管理專家共識(shí)和臨床實(shí)踐指南[5-6]，以協(xié)助規(guī)范SMA的診斷和治療。但目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的營(yíng)養(yǎng)支持指南，給予SMA具體的指導(dǎo)與建議。

在營(yíng)養(yǎng)方面，SMA患兒易合并吞咽功能障礙、胃腸道功能障礙、喂養(yǎng)困難、骨代謝異常和營(yíng)養(yǎng)不良/過剩等。由于患者機(jī)體成分的改變[7-8]，目前尚無(wú)SMA特定的生長(zhǎng)曲線圖，對(duì)于能量的推薦攝入量也缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，對(duì)患兒需定期進(jìn)行生長(zhǎng)和營(yíng)養(yǎng)狀況的監(jiān)測(cè)與評(píng)估，并由專業(yè)營(yíng)養(yǎng)師進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)與治療。個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)管理在提高患兒生活質(zhì)量、延緩病情、延長(zhǎng)生存期方面起重要作用[9-12]。

1 SMA患兒的臨床分型及營(yíng)養(yǎng)相關(guān)表現(xiàn)

1.1 Ⅰ型 也稱Werdnig-Hoffman病，即嬰兒型。患兒出生后6個(gè)月內(nèi)起病，最大運(yùn)動(dòng)能力障礙為不能達(dá)到獨(dú)坐。Ⅰ型患兒由于咀嚼肌無(wú)力、吞咽困難和呼吸問題，導(dǎo)致能量攝入減少。此外，增加的呼吸負(fù)擔(dān)可能導(dǎo)致能量消耗和熱量需求增加，從而進(jìn)一步增加營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)[3]。患兒臨床表型的嚴(yán)重程度會(huì)顯著影響其營(yíng)養(yǎng)和整體健康狀況[13]。

1.2 Ⅱ型 也稱Dubowitz病，即中間型。患者多在出生后6～18個(gè)月起病，最大運(yùn)動(dòng)能力可達(dá)獨(dú)坐。隨著年齡的增長(zhǎng)，由于運(yùn)動(dòng)能力受限和身體結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致患兒運(yùn)動(dòng)量減少，能量攝入超過機(jī)體需要量，易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)過剩，導(dǎo)致超重甚至肥胖[14]。部分有喂養(yǎng)問題和吞咽功能障礙的患兒則易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良[15]。

1.3 Ⅲ型 也稱Kugelberg-Welander病，即青少年型?；颊叨嘣诔錾?8個(gè)月后起病，可獨(dú)走。Ⅲ型患兒很少出現(xiàn)進(jìn)食困難及吞咽功能障礙。此型患兒最大的營(yíng)養(yǎng)問題是超重和肥胖。超重/肥胖會(huì)使患兒的活動(dòng)能力降低，從而增加高血壓、糖尿病等代謝障礙相關(guān)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。

近年來，越來越多的證據(jù)[3,16-18]表明，SMA患兒可能存在代謝異常，如代謝性酸中毒、脂肪酸代謝異常、高脂血癥、肌肉線粒體缺陷、氨基酸代謝異常、葡萄糖代謝異常和胰腺發(fā)育缺陷等。

2 SMA患兒的營(yíng)養(yǎng)需求

2.1 能量 目前對(duì)于SMA患兒的能量推薦攝入量仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量(dietary reference intakes, DRIs)往往高估了神經(jīng)肌肉疾病患兒的能量需求[19]。通氣情況、藥物治療、年齡、體質(zhì)量、身長(zhǎng)、活動(dòng)能力、進(jìn)食能力和體脂含量都會(huì)影響患兒對(duì)能量的需求[20-21]。

2017年，歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)推薦的非臥床有運(yùn)動(dòng)功能障礙患兒每日能量需求為14 kcal/cm，無(wú)法行走患兒為11 kcal/cm[22]。哥倫比亞大學(xué)SMA臨床研究中心推薦SMA患兒的理想能量攝入為9～11 kcal/cm[23]。另一項(xiàng)研究[13]發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型患兒的能量需求可能為7～11 kcal/cm。但目前沒有臨床研究證實(shí)SMA患兒能量攝入的標(biāo)準(zhǔn)。推薦使用間接測(cè)熱法和身體成分檢測(cè)，從而更精準(zhǔn)地評(píng)估患兒實(shí)際能量的攝入需求[3,22]。

2.2 碳水化合物 碳水化合物的攝入量可參考同年齡段健康人群[2]。中國(guó)0～6月齡嬰兒碳水化合物適宜攝入量(adequate intake, AI)為60 g/d，7～12月齡嬰兒AI為85 g/d，1歲及以上健康人群碳水化合物的宏量營(yíng)養(yǎng)素可接受范圍(acceptable macronutrient distribution range, AMDR)為每日膳食總攝入量的50%～65%[24]。

2.3 蛋白質(zhì) SMA患兒因吞咽功能障礙、進(jìn)食困難及喂養(yǎng)問題，易發(fā)生蛋白質(zhì)攝入不足[25]。充足的蛋白質(zhì)攝入有利于患兒的生長(zhǎng)。具體攝入量可參考中國(guó)各年齡段不同性別健康人群的DRI，其中0～6月齡嬰兒蛋白質(zhì)的AI值為9 g/d，7～12月齡嬰兒的推薦攝入量(recommended nutrient intake, RNI)為20 g/d[24]。在并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病或進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)期間，蛋白質(zhì)的需要量可能高于RNI[26]。

對(duì)于蛋白質(zhì)攝入不足的患兒，需在營(yíng)養(yǎng)師的指導(dǎo)下適量增加蛋白質(zhì)的攝入,可通過膳食或蛋白粉補(bǔ)充。同時(shí)需避免長(zhǎng)期蛋白質(zhì)攝入過多，以免加重腎臟負(fù)擔(dān)，并對(duì)骨密度產(chǎn)生負(fù)面影響。

2.4 脂 肪 脂肪是膳食能量的主要來源，攝入不足會(huì)引起必需脂肪酸缺乏，過量攝入則會(huì)增加SMA患兒超重甚至肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。脂肪的攝入量可參考中國(guó)同年齡段健康人群DRI：鑒于0～3歲嬰幼兒對(duì)膳食總脂肪所提供能量及必需脂肪酸的高度依賴，建議0～6月齡嬰兒每日膳食總脂肪AI為48%、7～12月齡為40%、1～3歲為35%；4歲以上兒童、青少年膳食總脂肪AMDR為20%～30%；同時(shí)要注意控制飽和脂肪酸的攝入，4歲以上兒童的AMDR為8%。作為生命早期條件必需脂肪酸的二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)，0～3歲嬰幼兒的AI為100 mg/d[24]。

最近證據(jù)[27]表明，SMA患者對(duì)血脂異常和肝脂肪變性的易感性增加，在SMA小鼠模型中顯示低脂飲食可提高其生存率。對(duì)于合并脂肪酸代謝異常的患者，建議給予低脂飲食。

2.5 維生素和礦物質(zhì) SMA患兒可能缺乏的營(yíng)養(yǎng)素包括維生素A、維生素D、維生素K、葉酸、鈣、鐵和鎂[28]。日常飲食應(yīng)做到平衡膳食，食物多樣化，以滿足患兒對(duì)各類營(yíng)養(yǎng)素的需求。對(duì)于營(yíng)養(yǎng)攝入不足的患兒，建議在營(yíng)養(yǎng)師的指導(dǎo)下適宜補(bǔ)充。攝入量可遵循中國(guó)各年齡段不同性別人群的DRIs[24]。

2.6 液體量和膳食纖維 需保證患兒有充足液體量的攝入。進(jìn)食富含膳食纖維的食物，如新鮮的綠葉蔬菜、水果、菌藻類等，以促進(jìn)腸道蠕動(dòng)。膳食纖維的攝入量建議參照正常兒童推薦量：年齡+5 g/d(>2歲兒童)[29]。

3 SMA患兒營(yíng)養(yǎng)治療的途徑選擇

營(yíng)養(yǎng)攝入的途徑視患兒的胃腸道癥狀、吞咽功能、喂養(yǎng)與進(jìn)食情況而定。對(duì)于能自主進(jìn)食且無(wú)嘔吐或誤吸風(fēng)險(xiǎn)的患兒，給予經(jīng)口飲食?；純喝舫霈F(xiàn)吞咽困難、喂養(yǎng)困難、進(jìn)食嗆咳或不能自主進(jìn)食，短期(2周內(nèi))腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)首選鼻胃管，管飼喂養(yǎng)期間應(yīng)將床頭持續(xù)抬高≥30°，以減少誤吸風(fēng)險(xiǎn)；具有高誤吸風(fēng)險(xiǎn)患者，則應(yīng)選擇鼻腸管。對(duì)長(zhǎng)期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)患者，在有條件的情況下，建議選擇經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造口，以滿足患兒日常營(yíng)養(yǎng)需求[30]。

4 SMA患兒的營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)與評(píng)估

在對(duì)SMA患兒進(jìn)行隨訪和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)過程中，應(yīng)定期(每3～6個(gè)月)監(jiān)測(cè)及評(píng)估干預(yù)的效果和相關(guān)不良反應(yīng)，包括以下方面[3,5,31]。(1)營(yíng)養(yǎng)攝入情況：飲食回顧法評(píng)估宏量營(yíng)養(yǎng)素及微量營(yíng)養(yǎng)素的攝入狀況(包括經(jīng)口進(jìn)食、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng))，從而有針對(duì)性地調(diào)整患兒飲食結(jié)構(gòu)。(2)喂養(yǎng)相關(guān)情況：喂養(yǎng)途徑及頻次、食物種類、液體攝入量、進(jìn)餐時(shí)間、食量、微量元素補(bǔ)充劑的使用；同時(shí)還需關(guān)注患兒是否出現(xiàn)進(jìn)食困難、吞咽困難，是否會(huì)出現(xiàn)脫水、誤吸及反復(fù)肺炎等情況。(3)胃腸道癥狀：腹瀉、惡心、嘔吐、胃食管反流、胃排空延遲、便秘、是否使用抑酸藥和胃腸道調(diào)節(jié)劑等。(4)人體測(cè)量：身長(zhǎng)/身高，不能站立者監(jiān)測(cè)坐高或尺骨長(zhǎng)度、體質(zhì)量、頭圍、皮褶厚度、中上臂圍等。(5)實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、微量元素、血糖、25-羥維生素D水平、血脂、血生化(包括白蛋白、前白蛋白)、肉堿、磷、必需脂肪酸等。(6)影像學(xué)檢查：體成分，用雙能X線吸收測(cè)量法(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)測(cè)量骨密度，必要時(shí)進(jìn)行熒光透視吞咽檢查(video fluoroscopic swallowing study, VFSS)，24 h胃食管反流檢查。當(dāng)患者出現(xiàn)吞咽困難、喂養(yǎng)困難、進(jìn)食嗆咳或不能自主吞咽時(shí)推薦行VFSS，評(píng)估其吞咽功能和吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)?；純喝舫霈F(xiàn)腹部不適，可做24 h胃食管反流檢查，明確是否存在胃酸反流、堿反流、空氣反流等情況。(7)神經(jīng)肌肉疾病吞咽狀態(tài)量表(NdSSS)評(píng)估[32](表1)。

表1 吞咽評(píng)估量表

5 SMA患兒的營(yíng)養(yǎng)治療

5.1 營(yíng)養(yǎng)不良 Ⅰ型及部分Ⅱ型患兒因能量及蛋白質(zhì)攝入不足易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良。營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)影響兒童的免疫系統(tǒng)及愈合機(jī)制，導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加，傷口愈合緩慢，增加患?jí)函彽娘L(fēng)險(xiǎn)。營(yíng)養(yǎng)師應(yīng)根據(jù)患兒的攝入情況、進(jìn)食偏好和習(xí)慣，逐步調(diào)整包括能量、液量、宏量及微量營(yíng)養(yǎng)素的攝入。推薦患兒食用易咀嚼的魚類、蛋類、禽肉類、奶類及其制品等，以保證優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的攝入。必要時(shí)可給予口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、高能量密度配方，以彌補(bǔ)患兒日常能量及營(yíng)養(yǎng)素的攝入不足。

5.2 超重/肥胖 Ⅱ型及Ⅲ型患兒易發(fā)生超重/肥胖，特別是Ⅲ型患兒超重/肥胖的風(fēng)險(xiǎn)最高。應(yīng)適當(dāng)限制該類患兒的能量攝入，進(jìn)行個(gè)體化的減重認(rèn)知行為治療，培養(yǎng)其正確的飲食習(xí)慣，并最大限度地保證關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素的攝入[33]。

一項(xiàng)對(duì)Ⅲ型小鼠的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)[34]顯示，低強(qiáng)度跑步和高強(qiáng)度游泳對(duì)輕度SMA小鼠的能量代謝產(chǎn)生有益影響。建議患兒日常選擇適宜的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目，合理增加運(yùn)動(dòng)量。烹飪用油可選用橄欖油、茶油、亞麻籽油等[13,35]。此外，對(duì)肥胖/超重的患兒還需監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)(包括血脂、血糖和尿酸)，以防止相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生。

5.3 骨骼健康 SMA患兒普遍骨密度偏低，骨折發(fā)生率高[36]。應(yīng)定期(至少1次/年)進(jìn)行相關(guān)監(jiān)測(cè)(骨密度、25-羥維生素D水平)及飲食攝入量評(píng)估。宜選擇富含鈣及維生素D的食物，如奶類及其制品、深色蔬菜、深海魚和蛋黃等。適宜補(bǔ)充維生素D和鈣劑，充足日曬，結(jié)合康復(fù)鍛煉，以延緩骨密度下降，預(yù)防患兒骨折。

5.4 便 秘 患兒的排便次數(shù)減少，與纖維和液體的攝入不足有關(guān)。建議進(jìn)食富含膳食纖維的食物，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，并保證充足的液體攝入量。對(duì)于便秘的患兒，纖維素?cái)z入量可提高為17～21 g/d，但同時(shí)需注意腹脹發(fā)生[29]。對(duì)于嚴(yán)重便秘的患兒，在消化科醫(yī)師的指導(dǎo)下可適當(dāng)服用緩瀉劑[37]。

5.5 胃食管反流 患兒如出現(xiàn)胃食管反流，建議少食多餐，避免刺激性食物(如巧克力、薄荷糖、辛辣和酸性食物)，適當(dāng)給予低脂飲食。進(jìn)食后保持直立姿勢(shì)，避免立即臥床休息，對(duì)于不便直立或管飼喂養(yǎng)患者，其床頭應(yīng)持續(xù)抬高≥30°，以保持半臥位。

5.6 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持 患兒在進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持的過程中，如出現(xiàn)嘔吐、腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，應(yīng)減慢輸注速度和(或)減少輸注總量。對(duì)消化或吸收功能障礙患者，選擇短肽或氨基酸配方[25]。

有調(diào)查[38]發(fā)現(xiàn)，即使SMA患兒對(duì)整蛋白及水解蛋白配方奶粉耐受，但SMA患兒對(duì)氨基酸配方奶粉可能具有更好的耐受性。專家一致認(rèn)為飲食類型的選擇應(yīng)基于個(gè)體耐受情況，在使用的同時(shí)應(yīng)明確其配方，保證患兒營(yíng)養(yǎng)素的全面攝入[3]。

5.7 急性期的營(yíng)養(yǎng)治療 強(qiáng)烈建議在SMA急性期避免禁食，以防止代謝性酸中毒、脂肪酸代謝異常、高/低血糖的發(fā)生[3,39]。1歲以下Ⅰ型患者禁食時(shí)間不應(yīng)超過6 h；Ⅱ型及Ⅲ型患者，禁食時(shí)間不應(yīng)超過12 h。

當(dāng)患兒準(zhǔn)備進(jìn)行外科手術(shù)或無(wú)法經(jīng)口/腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)，建議給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持。此外，在疾病發(fā)作期間，應(yīng)保障足量液量及電解質(zhì)平衡。

6 小結(jié)與展望

SMA患兒最佳的營(yíng)養(yǎng)管理包括人體測(cè)量數(shù)據(jù)的縱向評(píng)估、膳食調(diào)查結(jié)合相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和機(jī)體成分評(píng)估、DXA骨密度檢測(cè)等，根據(jù)臨床表現(xiàn)，選擇最優(yōu)的營(yíng)養(yǎng)治療途徑，給予合理的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)[40]。

隨著SMA治療研究的深入，反義寡核苷酸類藥物(Nusinersen)、處于臨床試驗(yàn)階段的小分子類藥物和基因療法在臨床中都取得了一定的療效，使SMA患者的運(yùn)動(dòng)功能得到改善[41-43]。Nusinersen于2019年獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市。2020年8月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)口服治療SMA藥物risdiplam在美國(guó)上市。營(yíng)養(yǎng)管理需與上述治療方法同時(shí)執(zhí)行，以期達(dá)到最佳的治療效果。此外，定期評(píng)估SMA患者的營(yíng)養(yǎng)狀況(將治療過程中人體測(cè)量指標(biāo)與基線水平進(jìn)行比較)，以評(píng)估新療法對(duì)患者機(jī)體組成和運(yùn)動(dòng)功能改善的影響及其安全性[44-45]。

目前，由于國(guó)際上對(duì)SMA營(yíng)養(yǎng)相關(guān)研究缺乏有效證據(jù)，國(guó)內(nèi)對(duì)其多學(xué)科的管理診治也剛剛起步，導(dǎo)致其營(yíng)養(yǎng)支持方面缺乏標(biāo)準(zhǔn)指南。專業(yè)營(yíng)養(yǎng)師需對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的動(dòng)態(tài)評(píng)估，根據(jù)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，繪制每例患兒特異的生長(zhǎng)曲線，以幫助實(shí)現(xiàn)對(duì)SMA特定生長(zhǎng)曲線圖的制定，并為能量攝入的推薦標(biāo)準(zhǔn)提供理論依據(jù)。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。