路薇薇， 劉 博

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院全科醫(yī)學科，上海 200092 2.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院心內科，上海 200092

缺血性心臟疾病仍然是全民健康損失的主要因素，全球范圍內每年心絞痛發(fā)生率逐年升高[1]。穩(wěn)定型心絞痛是穩(wěn)定性冠心病患者最常見的癥狀。由于反復出現(xiàn)心肌缺血，心絞痛癥狀會嚴重限制患者每天的活動量及活動耐力，為其生活質量帶來巨大負面影響。

心率是心肌氧耗的主要影響因素，心率增快會縮短心臟周期，從而減少收縮期灌注，進一步降低心肌氧供。心肌氧耗平衡失調可導致心肌缺血，從而誘發(fā)心絞痛癥狀[2]。美托洛爾是β受體阻滯劑(beta-blockers，BB)，是抗心絞痛治療、改善心絞痛癥狀的一線藥物。但在CLARIFY注冊研究[3]中，只有25%的心絞痛患者心率達標(<60次/min)。伊伐布雷定可選擇性抑制竇房結的鉀離子通道，從而減慢竇性心律，本研究旨在探討聯(lián)合使用美托洛爾和伊伐布雷定對穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床預后影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2020年1月上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院收治的穩(wěn)定型心絞痛患者126例，隨機分為試驗組(n=63)和對照組(n=63)。納入標準：平均年齡>18歲；診斷為冠心病及穩(wěn)定型心絞痛；病史≥3個月。排除標準：靜息心率<60次/min；存在房室傳導阻滯及房顫、房撲；對試驗藥物有過敏史者；已使用維拉帕米或地爾硫卓等減慢心率的藥物；既往有心肌梗死病史；合并有終末期疾病，例如癌癥，嚴重肝臟、呼吸系統(tǒng)及腎臟疾病，嚴重神經及精神性疾病，嚴重腦血管狹窄；懷孕及哺乳期、有生育需求的女性患者。本研究經上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批(XHEC-D-2021-015)，所有患者均知情且簽署知情同意書。

1.2 治療方案 對照組在常規(guī)治療基礎上加用美托洛爾緩釋片(47.5 mg/片；J20150044，阿斯利康公司，美國)，每天1次，初始劑量23.75 mg，2周內加量至47.50 mg。試驗組聯(lián)合使用美托洛爾和伊伐布雷定口服治療。伊伐布雷定(5 mg/片；H20150217,施維雅，法國)，初始計量為5 mg，每天2次。臨床醫(yī)師根據(jù)心率特點調整其用量。所有患者治療8周后評價效果。

1.3 觀察指標

1.3.1 心率 測量試驗組和對照組在藥物治療前后的心率。

1.3.2 心絞痛療效判定 (1)顯效：癥狀消失或基本消失；(2)有效：疼痛發(fā)作次數(shù)減少、程度減弱及持續(xù)時間縮短；(3)無效：癥狀基本同前；(4)加重：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度增加及持續(xù)時間延長。

1.3.3 短期預后 治療8周后，統(tǒng)計所有患者的不良心血管事件發(fā)生情況，包括心源性猝死、再發(fā)心梗、室壁瘤形成及惡性心律失常等。

2 結 果

2.1 一般資料分析 結果(表1)顯示：2組患者性別、年齡、體質量指數(shù)、血壓、合并癥等基線資料差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2 治療前后心率對比 結果(表2)顯示：治療前，試驗組和對照組的心率差異無統(tǒng)計學意義(t=0.273，P=0.479)。治療8周后，試驗組心率顯著降低，與對照組差異有統(tǒng)計學意義(t=3.279,P=0.037)，無患者美托洛爾不耐受或不能加到47.50 mg。

2.3 心絞痛療效比較 結果(表3)顯示：治療8周后，試驗組心絞痛療效顯著優(yōu)于對照組，總有效率為87.3%，對照組有效率為76.2%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.79，P=0.039)。

表1 穩(wěn)定型心絞痛患者的一般資料分析

表2 2組患者治療前后心率對比 次/min

表3 2組患者心絞痛療效對比

2.4 短期預后隨訪 結果(表4)顯示：隨訪8周后，2組患者的心源性死亡及室壁瘤形成率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.327、0.523)；而試驗組再發(fā)心梗及惡性心律失常的發(fā)病率顯著下降，與對照組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.030、0.011)。

表4 2組患者治療后8周隨訪不良事件對比 n(%)

3 討 論

心率是心肌細胞氧供的決定因素，心率增加，心肌細胞缺血及心絞痛會因增加的氧供需求和舒張期灌注時間減少而進展。因此，減慢心率是改善心肌缺血癥狀及慢性心絞痛患者生活質量的主要治療策略[4]。

伊伐布雷定治療慢性心絞痛有循證學依據(jù)[5]。伊伐布雷定可通過選擇性抑制鉀離子通道降低舒張期去極化斜率而減慢心率，并且呈劑量依賴性，但此過程并不影響心肌收縮功能及冠脈緊張度、全身血管阻力[6]。伊伐布雷定聯(lián)合BB的優(yōu)勢在既往多項驗[7-10]中已得到證明。ASSOCISTE研究[11]表明，阿替洛爾聯(lián)合伊伐布雷定可改善運動負荷試驗的參數(shù)。而在ADDITION研究[12]中，超過2 000例患者4個月隨訪后發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定聯(lián)合BB可減慢穩(wěn)定型心絞痛患者心率，減少每周心絞痛發(fā)作次數(shù)及使用硝酸酯類藥物次數(shù)。本研究針對126例患者的小樣本亦得出一致結論，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可有效降低心率及明顯改善心絞痛癥狀。同時，一項前瞻性、觀察性、開放性研究[13]亦表明，慢性穩(wěn)定型心絞痛患者接受聯(lián)合治療后可發(fā)揮抗心絞痛效應及改善生活質量，與本研究結論一致。

聯(lián)合治療的優(yōu)勢可能與伊伐布雷定可影響冠脈灌注有關。BB可直接降低心率，影響心肌收縮力及減慢房室傳導、延長心臟舒張期，但會增加非缺血區(qū)域的血管阻力[14]，從而抵消其帶來的優(yōu)勢。與BB不同，伊伐布雷定在減慢心率的同時，對心肌的收縮及松弛無影響，可協(xié)同BB發(fā)揮延長舒張期效應[15]。此外，與BB引起運動中患者(暴露α腎上腺素能)血管收縮效應不同，伊伐布雷定可保持冠脈擴張，同時增加冠脈血流儲備及側支灌注，促進側支循環(huán)形成[16]，因而減少了心絞痛的發(fā)作。本研究亦表明，聯(lián)合治療組心絞痛緩解有效率顯著高于BB單藥治療(87.3%vs76.2%)。此外，一項針對伊伐布雷定聯(lián)合比索洛爾治療的穩(wěn)定型心絞痛患者的觀察研究[17]也表明，在減慢心率的基礎上，伊伐布雷定可較大程度改善冠脈流速儲備，進而帶來額外的抗心絞痛效應。

綜上所述，伊伐布雷定聯(lián)合BB使用在心絞痛患者人群中有效且安全。對于穩(wěn)定型心絞痛患者，聯(lián)合治療可帶來更多臨床獲益，尤其可用于單獨使用BB不能控制心絞痛發(fā)作或不能耐受最大劑量BB的患者。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。