袁琛，朱振剛

疲勞是許多慢性疾病重要但常被忽視的癥狀，如慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、惡性腫瘤等［1-2］。盡管疲勞的發(fā)生率很高，但在臨床中常常得不到治療。目前，國內(nèi)外對(duì)哮喘人群疲勞特點(diǎn)的研究報(bào)道相對(duì)較少，嚴(yán)重疲勞的發(fā)生率及其與臨床特征的相關(guān)性尚不清楚。本研究以疲勞嚴(yán)重度量表（FSS）［3］作為評(píng)價(jià)工具，對(duì)哮喘患者疲勞癥狀的臨床特點(diǎn)及其相關(guān)因素進(jìn)行初步探討，并建立列線圖預(yù)測模型，以期為臨床提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2020 年1—12 月于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診的哮喘患者198例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；符合2017年全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）關(guān)于哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；無嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，能與研究者溝通、配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3 個(gè)月出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作的患者；合并嚴(yán)重的心、肝、腎疾病，血液系統(tǒng)疾病，自身免疫性疾病者；合并支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺間質(zhì)病等肺部疾病者。所有入組患者均自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙狀況、合并癥、過去1年哮喘急性發(fā)作次數(shù)、用藥情況等。吸煙被定義為吸煙量不少于10包/年。

1.2.2 疲勞癥狀評(píng)估 FSS 是一種標(biāo)準(zhǔn)化的、經(jīng)過驗(yàn)證的問卷，已在健康受試者和各種患者中使用，主要評(píng)估患者身體及精神的疲勞程度。FSS 共由9 個(gè)條目組成，每個(gè)條目賦分為1～7分，總分為63分，將得分相加后除以9為最終得分，得分越高則患者疲勞程度越嚴(yán)重［5］。本文根據(jù)FSS評(píng)分將患者分為疲勞組（≥4分，126例）和非疲勞組（＜4分，72例）。

1.2.3 肺功能檢測 根據(jù)美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）制定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有患者進(jìn)行肺功能測定，使用JAEGER肺功能儀，檢測第1秒用力呼氣量（FEV1）、第1 秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）、第1 秒末用力呼氣量占用力肺活量百分比（FEV1/FVC），重復(fù)測量3 次，每次數(shù)值變化不超過5%，取最佳值。

1.2.4 呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測 參照美國胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)（ATS/ERS）成人FeNO 測定操作流程，患者在平靜的狀態(tài)下，將肺內(nèi)氣體吹盡后迅速含住過濾器，向管內(nèi)吸氣2～3 s后，囑患者以平均50 mL/s的平穩(wěn)氣流速度將肺內(nèi)氣體呼出，呼氣維持時(shí)間約10 s，呼氣期間不可漏氣、憋氣或換氣等，90 s后儀器自動(dòng)計(jì)算FeNO水平。

1.2.5 哮喘控制水平評(píng)估 根據(jù)哮喘控制測試（ACT）問卷進(jìn)行評(píng)估，患者回憶過去4周的哮喘癥狀，包括呼吸困難發(fā)作次數(shù)、急救藥物的使用、哮喘對(duì)生活和工作的影響、夜間覺醒等5 個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目為0～5 分，總分為25 分，分?jǐn)?shù)越低，說明控制能力越差。

1.2.6 活動(dòng)耐量評(píng)估 采用6 min 步行測試（6MWT）測試患者6 min內(nèi)在30 m的走廊內(nèi)往返步行的距離，行走過程中監(jiān)測患者心率、血氧飽和度。

1.2.7 呼吸困難程度評(píng)估 采用改良版英國醫(yī)學(xué)研究會(huì)呼吸困難分級(jí)（mMRC），以0～4 級(jí)對(duì)呼吸困難的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)評(píng)估，等級(jí)越高提示呼吸困難程度越重。

1.2.8 日常生活能力（ADL）評(píng)價(jià) 通過日常生活能力評(píng)分（MBI）進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括上下樓梯、進(jìn)食、修飾、穿衣、控制大便、洗澡、控制小便、上廁所、床椅轉(zhuǎn)移及行走共10個(gè)項(xiàng)目，總分為100分，得分越高，表示患者的日常生活能力越強(qiáng)。

1.2.9 心理及睡眠情況評(píng)估 應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表17 項(xiàng)（Hamilton Depression Scale-17 items，HAMD-17）對(duì)患者抑郁程度進(jìn)行評(píng)分?？偡帧? 分為正常，8～16 分為輕度抑郁，17～24 分為中度抑郁，＞24 分為嚴(yán)重抑郁。采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）［6］評(píng)估患者睡眠質(zhì)量，PSQI 量表由 7 個(gè)因子構(gòu)成，每個(gè)因子分為0～3 分，總分≤7 分，睡眠正常；＞7分，睡眠障礙。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間均數(shù)比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)及四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，2組間比較用χ2檢驗(yàn)。采用二分類Logistic 回歸分析哮喘患者疲勞的影響因素。采用R3.6.3軟件包中rms程序包建立列線圖預(yù)測模型，受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)其預(yù)測價(jià)值，通過內(nèi)部驗(yàn)證計(jì)算一致性指數(shù)（C-index）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疲勞組與非疲勞組臨床特征比較 疲勞組患者ACT 評(píng)分低于非疲勞組，mMRC 分級(jí)、HAMD-17評(píng)分、PSQI 評(píng)分及上1 年急性發(fā)作次數(shù)高于非疲勞組（P＜0.01）。2組性別構(gòu)成、年齡、BMI、吸煙比例、病程、FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、FeNO、6MWT、ADL差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data between fatigue group and non-fatigue group表1 疲勞組與非疲勞組一般資料比較

2.2 2組發(fā)生疲勞癥狀的相關(guān)因素分析 以是否發(fā)生疲勞癥狀為因變量（是=1，否=0），以ACT、mMRC、HAMD-17及PSQI評(píng)分、上1年急性加重次數(shù)5個(gè)因素作為自變量進(jìn)行二分類Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，ACT評(píng)分降低和mMRC分級(jí)、HAMD-17評(píng)分、PSQI 評(píng)分升高是影響哮喘患者疲勞癥狀發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Multi-Logistic regression results of risk factors of fatigue in asthma patients表2 多因素回歸分析影響哮喘患者疲勞的危險(xiǎn)因素

2.3 列線圖模型的建立與驗(yàn)證 以ACT 評(píng)分、mMRC分級(jí)、HAMD-17評(píng)分及PSQI評(píng)分4個(gè)影響因素繪制列線圖，見圖1；預(yù)測模型的ROC曲線下面積為0.935（95%CI：0.902～0.967），見圖2。隨后對(duì)模型進(jìn)行1 000次bootstrap重抽樣內(nèi)部驗(yàn)證，進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證得到調(diào)整后的C-index 為0.929，差值為0.006，提示本模型預(yù)測能力較好，見圖3。

Fig.1 Nomogram model for influencing factors of fatigue symptoms in patients with asthma圖1 哮喘患者疲勞癥狀影響因素的列線圖模型

Fig.2 ROC curve of fatigue symptom prediction model in asthmatic patients圖2 哮喘患者發(fā)生疲勞癥狀預(yù)測模型的ROC曲線

Fig.3 The calibration curve of the nomogram圖3 列線圖校準(zhǔn)曲線

3 討論

哮喘是以氣道高反應(yīng)性為特點(diǎn)的慢性炎癥性疾病，在哮喘患者中普遍存在，是長期存在的伴隨癥狀，可對(duì)患者生理與心理造成影響。近年來，對(duì)于包括哮喘在內(nèi)的許多慢性疾病，患者的主觀生活質(zhì)量成為臨床醫(yī)生越來越關(guān)注的問題。疲勞癥狀在臨床中的變化與疾病加重的頻率和醫(yī)療費(fèi)用顯著有關(guān)，是患者健康狀況的重要預(yù)測指標(biāo)［7］。本研究中應(yīng)用FSS 量表評(píng)估患者身體及精神的疲勞程度，發(fā)現(xiàn)哮喘患者疲勞的發(fā)生率高達(dá)63.6%，與Van等［8］報(bào)道的62.6%相似。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，哮喘ACT評(píng)分、mMRC 分級(jí)、HAMD-17 評(píng)分及 PSQI 評(píng)分是哮喘患者疲勞癥狀的影響因素。

許多哮喘患者盡管接受了治療，但其病情仍長期處于未控制狀態(tài)［9］。LIAISON 研究［10］證實(shí)約56.5%的哮喘患者病情控制不佳。哮喘ACT評(píng)分用于評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度和控制情況。本研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者ACT評(píng)分越低，病情失控程度越重，越容易發(fā)生疲勞。慢性疲勞的患者存在明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及相關(guān)代謝產(chǎn)物的改變［11］。哮喘患者病情控制不佳，導(dǎo)致機(jī)體長期處于低水平的炎癥狀態(tài)，機(jī)體的炎癥狀態(tài)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝狀態(tài)發(fā)生改變，激活腦內(nèi)促炎因子的釋放，影響中樞炎癥的發(fā)生發(fā)展［12］。

哮喘患者的疲勞程度與mMRC 分級(jí)顯著相關(guān)。Kentson等［13］發(fā)現(xiàn)，COPD患者嚴(yán)重呼吸困難（mMRC≥2 級(jí)）時(shí)疲勞發(fā)生率明顯增高。哮喘患者疾病本身的發(fā)展會(huì)逐漸加重呼吸困難的嚴(yán)重程度，氣流受限導(dǎo)致呼氣時(shí)肺的過度膨脹和氣體交換障礙，呼吸做功和代謝消耗增高，患者運(yùn)動(dòng)耐受性下降，久坐、缺乏運(yùn)動(dòng)等行為使患者疲勞感增加。同時(shí)，呼吸困難與疲勞癥狀會(huì)彼此加重，且均可被外周感覺感受器監(jiān)測到，通過傳入神經(jīng)傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，機(jī)體為維持穩(wěn)態(tài)做出保護(hù)性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌的異常變化，使下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸及其他調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的激素水平失調(diào)，機(jī)體處于一種低代謝的疲勞狀態(tài)［14］。

在許多慢性呼吸系統(tǒng)疾病的患者中，焦慮和抑郁的癥狀較常見［15］。HAMD-17 量表對(duì)抑郁狀態(tài)的評(píng)估有較好的敏感性和特異性。本研究中疲勞組患者的HAMD-17 評(píng)分顯著高于非疲勞組患者。哮喘作為一種身心疾病，抑郁狀態(tài)不僅與哮喘控制和生活質(zhì)量相關(guān)，也是此后病情惡化和發(fā)作的重要誘發(fā)因素［16］。疲勞使患者社會(huì)活動(dòng)參與度下降，伴隨疲勞程度的加重，導(dǎo)致抑郁情緒的產(chǎn)生；疲勞癥狀同時(shí)又可能是抑郁狀態(tài)的臨床表現(xiàn)之一，兩者相互影響，互為因果［17］。研究表明，抑郁和失眠在大腦的神經(jīng)生物學(xué)模式上有相似的機(jī)制，包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層、海馬和前扣帶皮層萎縮，白細(xì)胞介素（IL）-6 表達(dá)升高［18-19］。因此，早期對(duì)哮喘人群進(jìn)行抑郁篩查和評(píng)估，及時(shí)干預(yù)并加以必要的社會(huì)心理支持可減輕患者癥狀負(fù)擔(dān)，提高治療依從性。

睡眠障礙在哮喘患者中非常普遍，失眠的發(fā)生次數(shù)與哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的增加呈明顯正相關(guān)［20］。睡眠障礙患者晝夜節(jié)律的紊亂使主觀情緒持續(xù)惡化，生活質(zhì)量降低，疲勞感不斷增加。疲勞與睡眠障礙可能存在潛在的共同生物學(xué)通路，IL-18、IL-1α、腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎性細(xì)胞因子升高與患者睡眠紊亂有關(guān)［21］，臨床中應(yīng)關(guān)注睡眠質(zhì)量對(duì)哮喘患者的影響。

本研究顯示，肺功能損害程度不能用來評(píng)估哮喘患者的疲勞癥狀。根據(jù)以往對(duì)COPD、特發(fā)性肺纖維化（IPF）等慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者的研究顯示，疲勞與氣流受限程度關(guān)聯(lián)不大，有無嚴(yán)重疲勞的患者的用力肺活量無明顯差異，表明肺功能損害程度在疲勞的發(fā)生和持續(xù)中不起主要作用［22-25］，這與本研究結(jié)果一致。Peters 等［26］對(duì) 77 例 COPD 患者的縱向研究顯示，在4 年的隨訪中，肺功能沒有惡化，而COPD 患者發(fā)生疲勞癥狀的比例翻了一番，表明氣流受限的程度可能不是氣流阻塞性疾病患者疲勞的主要原因。

本研究篩選出ACT 評(píng)分下降、HAMD-17 及PSQI評(píng)分升高、高mMRC分級(jí)是患者發(fā)生疲勞癥狀的危險(xiǎn)因素，相應(yīng)的列線圖模型內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示AUC 為0.935，預(yù)測值與實(shí)測值基本一致，提示該模型具有良好的精準(zhǔn)性和區(qū)分性。本列線圖指標(biāo)均為較易獲取的臨床資料，可操作性強(qiáng)，可通過對(duì)篩查出的高風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，如積極控制哮喘癥狀，改善心理及睡眠狀況等，盡可能地減少哮喘患者疲勞癥狀的發(fā)生率，為臨床治療決策提供有效的量化工具。

本研究存在一定局限性，臨床數(shù)據(jù)來自于同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)，無法避免病例選擇偏倚，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。疲勞是哮喘患者重要的臨床結(jié)局指標(biāo)之一，其發(fā)生的潛在原因是多維度的，還需在生理、心理、行為等多方面進(jìn)一步探索。目前關(guān)于哮喘疲勞癥狀的研究多以碎片化的形式呈現(xiàn)，缺少疲勞對(duì)結(jié)局指標(biāo)影響的定量研究及相關(guān)理論模型的支持，需要更大樣本量的多中心試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。