Catarina Andradea，Nelson G.M.Gomesa，Sutsawat Duangsrisai

(1.波爾圖大學(xué) 農(nóng)學(xué)院化學(xué)系生藥學(xué)實驗室，波爾圖 葡萄牙；2.泰國農(nóng)業(yè)大學(xué) 理學(xué)院植物學(xué)系，曼谷 泰國)

糖尿病是21世紀全球性流行性疾病之一，主要表現(xiàn)為高血糖為特征的代謝紊亂，以及碳水化合物、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的代謝失調(diào)[1]。高血糖使晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)和細胞內(nèi)活性氧(ROS)生成，激活炎癥通路，影響血管生成，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[2]，繼而波及微血管和大血管，損害腎臟、心臟、神經(jīng)和眼睛，增加心血管疾病發(fā)生的風險[3]。1型糖尿病與自身免疫相關(guān)，發(fā)病率較低，特征為T淋巴細胞介導(dǎo)的胰島β細胞破壞；2型糖尿病大多與生活方式以及危險因素相關(guān)，可存在或不存在胰島素抵抗，以及相對的胰島素缺乏或胰島素分泌缺陷[1]。

目前，糖尿病的治療主要是代謝參數(shù)管理，以控制或延遲相關(guān)并發(fā)癥。藥物治療包括α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍類、磺酰脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類、DPP-4抑制劑、GLP-1抑制劑和SGLT-2抑制劑等[4]，對2型糖尿病血糖控制至關(guān)重要。然而這些治療方式，許多藥物仍具有副作用，患者常常因不適而中斷治療。近年來，美國食品藥品管理局(FDA)批準了多種新型降糖藥物[5]，因此，從藥用植物中分離出具有降糖作用的活性化合物，在天然藥物研發(fā)領(lǐng)域仍然是一項重要課題。藥用植物不僅具有新的生物學(xué)活性，且通過新的靶點驗證，本文將對TTM(泰國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué))治療糖尿病藥用植物進行調(diào)查研究，探索傳統(tǒng)藥用植物的降糖機制，為發(fā)掘民族醫(yī)藥提供新思路。

1 方法

對TTM治療糖尿病的藥用植物進行文獻檢索，檢索數(shù)據(jù)庫包括Scopus、Web of Science和Google Scholar。檢索關(guān)鍵詞為“泰國藥用植物”“傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)”“民間醫(yī)學(xué)”“糖尿病”，共檢索到有效文獻1 648篇，排除缺乏民族醫(yī)學(xué)記錄的藥物種類，最終納入藥用植物148種，獲取具有實驗數(shù)據(jù)信息的藥物104種，并在數(shù)據(jù)庫中對藥用植物以及植物化合物進行篩選，納入具有降糖作用的活性化合物46種，具體流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2 結(jié)果

2.1 TTM治療糖尿病的藥用植物

共獲取TTM治療糖尿病藥用植物148種，104種藥物的降糖機制通過實驗驗證，將每種藥用植物的物種名稱、當?shù)孛Q、科屬和藥用部位詳細列出，見表1(節(jié)選)。其中，有α-葡萄糖苷酶抑制作用62種，α-淀粉酶抑制作用35種。穿心蓮、香附、合歡、西番蓮、姜黃和生姜等[6-9]同時抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性，其降糖作用與阿卡波糖相似。此外，有6種藥用植物有AR抑制活性；4種對PTP-1B有抑制作用，包括長春花、冬凌草、訶子和巴戟天[10-12]。DPP-4作為胰島素分泌間接刺激因子，7種植物能抑制其活性，與藥物西格列汀具有相同的作用靶點，具體見圖2。

圖2 TTM治療糖尿病藥用植物相關(guān)靶點

表1 TTM治療糖尿病的藥用植物(節(jié)選)

藥物的降糖機制評估器官細胞模型，包括脂肪細胞、肝臟、胰腺和肌肉。研究發(fā)現(xiàn)，10種植物能促進3T3-L1脂肪細胞對葡萄糖的攝取，促進脂肪細胞分化，9種植物可增加L6大鼠肌管對葡萄糖的攝取，2種植物可促進人肝細胞HepG2細胞對葡萄糖的利用，可作為傳統(tǒng)的胰島素增敏劑使用。此外，4種植物在胰腺β細胞系中促進胰島素釋放，3種在RINm5F細胞中，4種植物在HIT-T15胰腺細胞中具有保護作用，這些藥用植物可能對早期或2型糖尿病患者有效。

2.2 TTM藥用植物分離出具有降糖作用的化合物

篩選24種藥用植物，分離出46種具有降糖作用的活性化合物，其中酚類和萜類最為常見，以上化合物均通過實驗數(shù)據(jù)驗證，具體見表2。

表2 TTM藥用植物分離出具有降糖作用的化合物(節(jié)選)

2.2.1 酚類 沒食子酸[13]可促進小鼠3T3-L1前脂肪細胞分化，促進脂聯(lián)素分泌，而脂聯(lián)素的分泌與胰島素抵抗成反比。楊桃提取物芹菜素-6-C-β-巖藻糖苷[14]對STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠有降血糖作用，降糖作用為對外周葡萄糖的直接攝取、糖原合成和胰島素分泌，可通過胰島素信號通路增加比目魚肌對葡萄糖的攝取，即通過干擾胰島素受體酪氨酸激酶、PI3K、非典型PKC和MEK的活性。從姜黃中分離的化合物姜黃素，可激活與糖酵解、糖異生和與調(diào)節(jié)血漿胰島素水平相關(guān)的脂代謝過程相關(guān)的肝酶，緩解糖尿病轉(zhuǎn)錄因子NRF2，以及PPARγ的激活[15]，降低腫瘤壞死因子-α水平，抑制核因子-κB活化、脂質(zhì)過氧化和溶酶體酶活性，姜黃素干預(yù)胰島素抵抗、高血糖、高脂血癥以及胰島凋亡和壞死，可預(yù)防糖尿病的相關(guān)并發(fā)癥。

2.2.2 萜類 香茅葉提取物香葉醇[16]對泊洛沙姆誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠具有降糖作用，干預(yù)后明顯改善糖尿病大鼠的血糖、胰島素和脂代謝，盲腸GLP-1含量增加，氧化標記明顯降低。胰腺組織病理學(xué)檢查顯示β細胞質(zhì)量增加，胰島數(shù)目增多，胰島炎癥增加。香葉醇可提高胰島素、糖化血紅蛋白水平，降低血糖，改善碳水化合物代謝酶的活性，改善肝糖原，對糖尿病引起的心功能障礙也有保護作用。穿心蓮內(nèi)酯[17]是抗糖尿病的主要活性化合物，對STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠有降血糖作用，可使比目魚肌中GLUT4表達增加，促進外周葡萄糖利用。劑量50 mg/kg時，可降低糖尿病大鼠血糖水平，刺激GLUT4易位，改善胰島和β細胞功能。穿心蓮內(nèi)酯還可預(yù)防胰腺炎發(fā)生，延緩和抑制自身免疫性糖尿病的發(fā)生，可調(diào)節(jié)Th1/Th2/Th17動態(tài)平衡，防止β細胞壞死，抑制T細胞向胰島浸潤，控制1型糖尿病發(fā)展。

2.2.3 生物堿 長春花堿[10]是PTP-1B抑制劑，作為胰島素增敏劑，可增加C2C12和β-TC6細胞系中的葡萄糖攝取。長春花堿可外向抑制鉀電流Kv2.1。Kv2.1通道調(diào)節(jié)胰島素胰腺β細胞的胞吐作用及其選擇性抑制劑通道可以促進葡萄糖刺激的胰島素釋放。此外，通過體內(nèi)實驗證明，長春花堿可減輕胰島損傷，進一步增強胰島素瘤中葡萄糖刺激的胰島素分泌MIN6細胞和原代小鼠胰島，減少Kv2.1的電壓依賴性外向鉀電流抑制。

3 結(jié)論

為更合理地利用傳統(tǒng)藥用植物，通過總結(jié)TTM治療糖尿病的藥用植物信息，根據(jù)實驗驗證的藥理學(xué)信息和生物活性成分，探索其廣泛的降糖機制。盡管傳統(tǒng)藥用植物使用歷史悠久，藥效確切，但其藥效機制往往缺乏實驗數(shù)據(jù)證實，因此，關(guān)于傳統(tǒng)藥用植物的疾病模型研究，體內(nèi)分子機制評估，以及臨床隨機對照試驗都亟待深入開展，此番舉措將為發(fā)掘民族醫(yī)藥寶庫作出新的貢獻。