宛星宇，毛屏，趙晟南，柳青峰

中國醫(yī)科大學人民醫(yī)院肝膽外科，沈陽110000

近年來，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）聯(lián)合乳頭括約肌切開術(shù)（EST）已經(jīng)成為治療膽總管結(jié)石及膽道相關(guān)疾病的重要手段，相比較于傳統(tǒng)開放手術(shù)，此種術(shù)式對患者的創(chuàng)傷更小，恢復及住院時間更短。研究［1］顯示，EST 作為當前最常應用的取石手段之一，對于數(shù)量較少、體積較小的肝外膽管結(jié)石患者可以縮短手術(shù)時間、提高一次取石成功率。但EST 造成的熱灼傷極易引起Oddi 括約肌功能障礙，一旦損傷胰管括約肌，導致胰液排出障礙、胰液反流甚至胰液外滲，將大大增加術(shù)后胰腺炎的患病風險。研究［2］顯示，ERCP+EST 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高達10%～12%，包括十二指腸乳頭出血、十二指腸穿孔、急性胰腺炎及反流性膽管炎等，其中術(shù)后急性胰腺炎（PEP）是最常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率在1.6%～15.0%［3］。本研究分析了接受ERCP+EST治療的膽管梗阻患者術(shù)后發(fā)生PEP的危險因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月1日—2021年1月1日于中國醫(yī)科大學人民醫(yī)院接受ERCP + EST治療的膽管梗阻患者392 例，男202 例、女190 例，年齡23～93（66.9±16.8）歲。納入標準：①患有膽總管結(jié)石、急性膽管炎且具備取石手術(shù)指征；②存在原因不明的梗阻性黃疸；③疑似患有膽道及壺腹周圍占位性病變；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，并獲得患者及家屬知情同意。排除標準：①妊娠期女性；②患有嚴重心肺疾病、血液疾病及過敏史；③術(shù)前診斷為急性胰腺炎；④存在ERCP禁忌癥。

1.2 ERCP+EST 手術(shù)方法 患者入院后完善血常規(guī)、肝功能、血清淀粉酶、脂肪酶及磁共振胰膽管造影（MRCP）等術(shù)前檢查，術(shù)前禁食12 h、禁飲4 h，術(shù)前應用質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸、聯(lián)合抗生素抗感染及營養(yǎng)支持治療。術(shù)前充分進行麻醉評估，患者均采取全身麻醉。手術(shù)時患者側(cè)臥位，經(jīng)口將十二指腸鏡插入至十二指腸降部，觀察十二指腸乳頭解剖位置；選用乳頭切開刀帶斑馬導絲插管后，X 線透視下可見導絲已成功進入膽管后，回抽出膽汁，注入造影劑并觀察膽管顯影情況；于十二指腸乳頭11點方向行括約肌小切開，根據(jù)結(jié)石體積、數(shù)量及術(shù)中情況采取乳頭球囊擴張術(shù)（EPBD），用取石網(wǎng)籃取出結(jié)石，再用取石球囊多次拉取清理膽道，常規(guī)留置膽道塑料支架，根據(jù)術(shù)中情況留置胰管支架。

1.3 PEP 診斷方法及分組 根據(jù)ERCP+EST 術(shù)后是否發(fā)生PEP，將392 例膽管梗阻患者分為胰腺炎組和對照組。術(shù)后PEP 診斷標準：①術(shù)后持續(xù)性上腹部疼痛；②術(shù)后24 h 血清淀粉酶或脂肪酶大于正常值上限3 倍以上；③影像學具備PEP 特征性表現(xiàn)。具備以上2 項即可診斷為PEP。胰腺炎組患者32例，術(shù)后血清淀粉酶、脂肪酶分別為695.00（492.00，1 436.50）、2 747.50（1 781.25，3 950.75）U/L，對照組患者360 例，術(shù)后血清淀粉酶、脂肪酶分別為60.00（38.00，103.50）、156.00（68.00，367.00）U/L，兩組相比，P均<0.05。

1.4 兩組一般資料、實驗室檢查指標、ERCP+EST手術(shù)相關(guān)指標資料收集 收集兩組患者的性別、年齡、BMI、高血壓病史、糖尿病史、膽囊炎病史、膽管及壺腹腫瘤病史等一般資料，術(shù)前及術(shù)后白細胞計數(shù)（WBC）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、總膽紅素（TBil）等實驗室檢查指標，膽道結(jié)石性狀、是否同時行膽囊切除、聯(lián)合EPBD 及球囊擴張時間、胰管支架置入、術(shù)后靜脈使用帕瑞昔布鈉、導絲進入胰管≥3 次等ERCP + EST 手術(shù)相關(guān)指標。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料呈非正態(tài)分布時以中位數(shù)［M（P25，P75）］表示，比較用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。采用Logistic 回歸分析法分析接受ERCP+EST治療的膽管梗阻患者術(shù)后發(fā)生PEP 的危險因素。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料、實驗室檢查指標、ERCP+EST手術(shù)相關(guān)指標資料比較 胰腺炎組32 例患者中，男8 例、女24 例，年齡≥60 歲者20 例、<60 歲者12 例，BMI≥24者16例、BMI<24者16例，有高血壓病史者8例、糖尿病史者9 例、膽囊炎病史者14 例、膽管及壺腹腫瘤病史者4 例；術(shù)前WBC 6.58（4.38，8.17）×109/L，術(shù)前ALT 28.75（18.88，102.13）U/L，術(shù)前γ-GT 102.50（38.75，400.25）U/L，術(shù)前TBil 13.90（10.25，20.00）μmol/L，術(shù) 后WBC 11.65（7.32，15.14）×109/L，術(shù)后ALT 45.95（28.25，88.50）U/L，術(shù)后γ-GT 170.50（50.75，371.00）U/L，術(shù)后TBil 16.55（9.63，26.75）μmol/L；膽道泥沙樣結(jié)石者12例、顆粒樣結(jié)石者20例，同時行膽囊切除者10例，未聯(lián)合EPBD 者18例、聯(lián)合EPBD 球囊擴張時間<2 min者7 例、聯(lián)合EPBD 球囊擴張時間≥2 min 者7 例，胰管支架植入者4 例，術(shù)后靜脈使用帕瑞昔布鈉者8例，導絲進入胰管≥3次者12例。

對照組360 例患者中，男194 例、女166 例，年齡≥60 歲者276 例、<60 歲者84 例，BMI≥24 者174 例、BMI<24者186例，有高血壓病史者134例、糖尿病史者74例、膽囊炎病史者184例、膽管及壺腹腫瘤病史者26 例；術(shù)前WBC 6.97（5.30，8.94）×109/L，術(shù)前ALT 37.00（22.10，133.75）U/L，術(shù)前γ-GT 127.00（31.25，394.00）U/L，術(shù) 前TBil 20.90（13.08，47.38）μmol/L，術(shù)后WBC 8.58（6.20，11.27）×109/L，術(shù)后ALT 47.50（28.00，103.68）U/L，術(shù)后γ-GT 150.50（40.50，366.25）U/L，術(shù) 后 TBil 19.65（12.13，33.60）μmol/L；膽道泥沙樣結(jié)石者162 例、顆粒樣結(jié)石者198 例，同時行膽囊切除者132 例，未聯(lián)合EPBD 者213 例、聯(lián)合EPBD 球囊擴張時間<2 min 者116 例、聯(lián)合EPBD 球囊擴張時間≥2 min 者31 例，胰管支架植入者46 例，術(shù)后靜脈使用帕瑞昔布鈉者96例，導絲進入胰管≥3次者39例。

其中，胰腺炎組女性比例、術(shù)后WBC、術(shù)前TBil、聯(lián)合EPBD 球囊擴張時間≥2 min、導絲進入胰管≥3次等資料與對照組相比，P均<0.05。

2.2 接受ERCP+EST 治療的膽管梗阻患者術(shù)后發(fā)生PEP 的危險因素 建立Logistic 回歸模型，因變量為ERCP + EST 術(shù)后是否發(fā)生PEP，自變量為性別（賦值：男=0，女=1）、術(shù)后WBC（連續(xù)性變量）、術(shù)前TBil（連續(xù)性變量）、聯(lián)合EPBD 及球囊擴張時間（賦值：無=0，<2 min=1，≥2 min=2）、導絲進入胰管≥3 次（賦值：否=0，是=1），Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，女性、術(shù)后WBC 升高、導絲進入胰管≥3 次是接受ER?CP+EST治療的膽管梗阻患者術(shù)后發(fā)生PEP的危險因素，見表1。

表1 接受ERCP+EST治療的膽管梗阻患者術(shù)后發(fā)生PEP的危險因素

3 討論

研究［4］顯示，ERCP+EST 術(shù)后發(fā)生PEP 的危險因素包括患者因素和手術(shù)因素，患者因素包括Oddi括約肌功能不全、女性、年輕、PEP病史等，手術(shù)因素包括插管困難、乳頭括約肌切開、導絲進入胰管及造影劑注射進入胰管等。本研究結(jié)果顯示，女性、術(shù)前低TBil 水平和術(shù)后WBC 升高、聯(lián)合EPBD 球囊擴張時間≥2 min、導絲進入胰管≥3 次與PEP 密切相關(guān)（P均<0.05），而女性、術(shù)后WBC升高、導絲進入胰管≥3次是PEP的獨立危險因素（P均<0.05）。

多數(shù)研究［5］證實，女性是ERCP+EST 術(shù)后發(fā)生PEP 的確切危險因素，其具體發(fā)病機制尚不完全清楚。但有研究［6］指出，女性是其他危險因素的前提條件，例如女性患者更可能存在Oddi 括約肌功能不全，這使得女性患者術(shù)后更容易出現(xiàn)胰膽管流出道梗阻、胰液引流不暢及胰液反流，在這種情況下，行EST 會進一步增加胰管括約肌損傷的機率；同時，Oddi 括約肌功能不全也增加了插管難度和導絲進入胰管的可能［7］，這也提高了女性患者術(shù)后發(fā)生PEP的風險。

EST 作為當前較為常見的取石術(shù)式，對直徑<10 mm 且數(shù)量較少的膽總管結(jié)石效果較好，但對于多發(fā)或直徑>10 mm的結(jié)石治療效果欠佳，且一旦術(shù)中手術(shù)醫(yī)師操作不當，極易引起乳頭括約肌永久性功能損傷。對于復雜、多發(fā)結(jié)石或插管困難的患者，EST 聯(lián)合EPBD 可以顯著提升膽總管結(jié)石的一次清除率，降低機械碎石使用率。此外，聯(lián)合EPBD 可縮小十二指腸乳頭的切口范圍，減少胰管括約肌損傷的可能性，并盡可能保留了乳頭括約肌的功能。本研究結(jié)果顯示，EST聯(lián)合EPBD的患者PEP的發(fā)病率與單行EST 相比無統(tǒng)計學差異。然而，當球囊擴張時間過長時會顯著增加PEP 的患病風險，其主要原因是長時間的球囊擴張，持續(xù)壓迫胰管括約肌并增加了膽汁反流進胰管的可能。

研究［8］發(fā)現(xiàn)，ERCP 手術(shù)過程中導絲進入胰管是一種直接的機械損傷。當反復插管或?qū)Ыz多次進入胰管后，胰管黏膜上皮組織破損、水腫，引起胰管梗阻、胰管內(nèi)壓力增高、胰液反流等，嚴重者甚至會出現(xiàn)胰酶對胰腺的自身消化［9］。

目前，非甾體抗炎藥物已被證實對預防PEP 有效。然而，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后經(jīng)靜脈使用帕瑞昔布鈉的患者PEP的發(fā)生率并沒有明顯降低。與此同時，LEVENICK 等［10-11］的實驗結(jié)果表明，經(jīng)直腸給予小劑量的雙氯芬酸或吲哚美辛不能有效預防PEP。然而，非甾體類抗炎藥對于PEP 的預防作用還取決于用藥劑量、用藥時期和不同風險人群［12-13］。術(shù)后即刻經(jīng)直腸給予中等劑量的非甾體類抗炎藥可以有效降低高危人群發(fā)生PEP 的概率，而對于低風險人群卻無明顯保護作用［14-15］。本研究雖然是對乳頭括約肌切開患者進行分析，但患者皆為術(shù)后靜脈途徑給藥，而關(guān)于給藥途徑對PEP的預防目前研究較少，且經(jīng)靜脈應用非甾體類抗炎藥能否使藥物在術(shù)后即刻達到最佳效果仍需進一步實驗驗證［16-17］。

值得注意的是，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PEP患者的術(shù)后WBC 水平顯著高于未發(fā)生PEP 的患者。Lo?gistic 回歸分析結(jié)果也表明，術(shù)后WBC 水平升高是PEP 的獨立危險因素。當胰腺受損時，損傷的胰腺組織和周圍炎癥細胞會釋放細胞因子，細胞因子和趨化因子的大量釋放會進一步增加血液中的炎癥細胞和炎癥因子，從而再次加重胰腺損傷，嚴重者可發(fā)展為全身炎癥反應綜合征及多器官功能損害，甚至危及生命［18］。炎癥細胞浸潤和炎癥因子的釋放決定了PEP 的嚴重程度。IL-6是急性胰腺炎中最具代表的炎癥因子，尤其在急性出血壞死性胰腺炎中，IL-6的血清水平要明顯升高，且顯著高于水腫型胰腺炎［19］。賴坤等［20］的實驗發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控Gli1 信號來降低IL-6的表達可以有效減少急性胰腺炎過程中的組織損傷。因此，減少術(shù)后炎癥細胞的浸潤和炎癥因子的釋放對PEP 的預防、治療和預后具有至關(guān)重要的作用。

綜上所述，接受ERCP+EST 治療的膽管梗阻患者術(shù)后可能發(fā)生PEP，女性、術(shù)后WBC 升高、導絲進入胰管≥3 次是其危險因素。在臨床治療過程中，對于女性患者，應充分做好術(shù)前準備及預防措施，縮短手術(shù)時間，減少插管次數(shù)。術(shù)中盡量避免導絲進入胰管，對于不可避免需放置胰管支架的患者，導絲不得進入胰管超過3 次。乳頭括約肌切開時，應選擇指定區(qū)域進行切開，范圍局限于乳頭凸起上緣內(nèi)以減少出血及感染的風險，聯(lián)合EPBD 時球囊擴張時間應控制在2 min 以內(nèi)。術(shù)后應合理控制炎癥細胞浸潤并減少炎癥因子的釋放，尤其當患者術(shù)后WBC升高時，應更加警惕PEP的發(fā)生。