郝培芹，蔣莉，高仁美，楊正喬

江蘇省淮安市中醫(yī)院 江蘇淮安 223001

卵巢儲備功能（Decreasing ovarian，Do）是女性生理生殖健康的重要體現(xiàn)，是指卵巢皮質(zhì)內(nèi)卵泡、卵子數(shù)量和質(zhì)量的潛能。當(dāng)卵泡、卵子數(shù)量減少或質(zhì)量下降，稱之為卵巢儲備功能下降（Decreasing ovarian reserve，DOR）。如不及早干預(yù)，DOR將會導(dǎo)致卵巢反應(yīng)性下降，性激素降低，進(jìn)而引起卵巢功能持續(xù)降低，最終將導(dǎo)致卵巢衰竭[1]。近年來由于現(xiàn)代生活習(xí)慣，熬夜、工作壓力增大、食物環(huán)境污染、各種卵巢類手術(shù)、放化療等各類因素影響，DOR發(fā)病率逐年增高，嚴(yán)重影響女性生理功能和生殖健康，甚至影響身心健康和家庭幸福[2]。西醫(yī)治療多采用激素替代療法，但療效欠佳，停藥后極易復(fù)發(fā)，且現(xiàn)代研究表明大量或長期服用激素類藥物有增加肝腎功能損害、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等風(fēng)險[3]?，F(xiàn)代女性多尋求中醫(yī)中藥治療。我科采用國醫(yī)大師夏桂成教授補(bǔ)腎調(diào)周法和心-腎-子宮軸理論[4]，但重點強(qiáng)調(diào)心的重要性，心腎合治中醫(yī)序貫調(diào)周方案，根據(jù)本地區(qū)發(fā)病的特點制定治療方劑，療效確切，且安全有效，現(xiàn)將研究報道如下。

資料與方法

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《婦產(chǎn)科疾病診斷與鑒別診斷第2版》《實用婦科內(nèi)分泌學(xué)第2版》《2015年第71屆美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會與美國輔助生殖技術(shù)協(xié)會委員會意見：卵巢儲備功能檢測及評價方法》[5]對符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者評定為DOR。①年齡18～40歲；②臨床表現(xiàn)：既往月經(jīng)正常，近幾年出現(xiàn)月經(jīng)量減少，月經(jīng)后期/稀發(fā)/閉經(jīng)/伴不孕者；③性激素檢測：月經(jīng)第2～5天檢測血 FSH、LH、E2，10IU/L

2 入組標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合DOR診斷標(biāo)準(zhǔn)，3個月內(nèi)未使用激素類藥物；身體健康；能完成本研究者。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；患PCOS、高泌乳素血癥、雄激素分泌性腫瘤、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征等內(nèi)分泌性疾病的患者；合并心腦血管、肝腎、血液及其他內(nèi)分泌系統(tǒng)等原發(fā)性疾?。痪癫』颊?；有子宮內(nèi)膜損傷病史；有盆腔炎性疾病、子宮內(nèi)膜異位癥等者；激素或中藥成分過敏者；依從性差者。

3 一般資料

選擇2017年5月—2019年5月就診于我科婦科門診DOR病例100例，隨機(jī)法分為試驗組50例，年齡 23～ 38 歲，平均（33.4±3.8）歲；病程 6～48個月，平均（24.4±3.6）月。對照組50例，年齡24～38 歲，平均（32.2±3.6）歲；病程5～47個月，平均（24.2±2.5）月。2組患者年齡、病程等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。

4 治療方法

4.1 試驗組 心腎合治，以心為主導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)心的重要性，根據(jù)本地區(qū)發(fā)病的特點制定：經(jīng)期補(bǔ)腎寧心，活血通經(jīng)，取柏子仁丸+益腎通經(jīng)湯加減[6]：柏子仁、遠(yuǎn)志、當(dāng)歸、澤蘭、川斷、熟地、牛膝、澤蘭、合歡皮、赤芍、香跗、紅花各10g，益母草15g。經(jīng)后期（卵泡期）寧心補(bǔ)腎、滋陰養(yǎng)血稍佐助陽，以酸棗仁湯加養(yǎng)陰奠基湯為主[7]：夜交藤、川芎、菟絲子、川斷、熟地、山藥、鱉甲、丹皮、當(dāng)歸、茯苓各10g，浮小麥30g，酸棗仁15g，山萸肉9g，甘草6g等。經(jīng)間期以補(bǔ)腎寧心，養(yǎng)血助陽，以促排卵湯加減：遠(yuǎn)志、合歡皮、菟絲子、川斷、當(dāng)歸、茯苓神、香附各10g，紫石英、雞血藤各15g，丹參20g，紅花6g等。經(jīng)前期以潛心安神、補(bǔ)腎溫陽為主，用張景岳毓麟殊加減[8]：鉤藤、川斷、菟絲子、熟地、當(dāng)歸、白芍、黨參、白術(shù)各10g，五味子、鹿角片（膠）各6g，浮小麥30g等。治療1個月為1個療程，連續(xù)治療3個療程。（組方由淮安市中醫(yī)院中藥房提供，江陰天江藥業(yè)有限公司）。臨床兼證在調(diào)周基礎(chǔ)上辨證論治分型化裁 根據(jù)患者病情辨證分型，各型在基本方基礎(chǔ)上臨床分別辨治加減化裁。

4.2 對照組 從月經(jīng)來潮第5天開始服補(bǔ)佳樂1粒qd（1mg/片，批號：國藥準(zhǔn)字 J20171038，生產(chǎn)企業(yè)：北京協(xié)和藥廠），周期第16天開始服用地屈孕酮1粒bid（10mg/片，生產(chǎn)廠：Abbott Biologicals B.V），服用6d后與補(bǔ)佳樂一起停藥。閉經(jīng)者從就診日開始服用。

治療期間囑咐患者睡眠時間均在23時之前，合理飲食。

5 觀察評價

①臨床癥狀指標(biāo)：治療前后月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量的變化。②分別于治療前后月經(jīng)第2～5天分別測定基礎(chǔ)激素LH、FSH、E2值，計算FSH/LH比值。③分別于月經(jīng)第5天B超下記錄治療前后竇卵泡數(shù)（2～10mm）及卵巢體積。

6 統(tǒng)計學(xué)分析

資料均用SPSSl9.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以（±s）表示，并用t檢驗；計數(shù)資料用X2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

療效觀察

1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]（試行）治療月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、不孕癥的療效標(biāo)準(zhǔn)制定。痊愈：治療后月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量恢復(fù)正常，性激素水平、FSH/LH比值、卵巢參數(shù)基本正常，或不孕患者妊娠；顯效：治療后月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量基本恢復(fù)正常，性激素水平、FSH/LH比值、卵巢參數(shù)較前明顯改善；有效：治療后月經(jīng)周期，經(jīng)期、經(jīng)量較治療前稍有改善，激素值、FSH/LH比值、及卵巢參數(shù)較治療前稍有改善；無效：經(jīng)治療后月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量沒有改變，各癥狀無改變或有加重，激素值、FSH/LH比值、及卵巢參數(shù)較治療前無改善。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較 試驗組有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=33.5317，P=0.000），見表1。

表1 2組臨床療效比較

2.2 2 組FSH、LH、FSH/LH比較 2組治療前比較，無明顯差異（P>0.05）。治療后，試驗組FSH、FSH/LH 降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；對照組治療前后FSH有統(tǒng)計學(xué)差異P<0.05），F(xiàn)SH/LH無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 2組FSH、LH、FSH/LH比較

2.3 2 組E2結(jié)果比較 2組治療前比較，無明顯差異（P>0.05）。治療后組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 2組E2結(jié)果比較

2.4 2 組卵巢參數(shù)AFC、卵巢體積OV比較 2組治療前比較，無明顯差異（P>0.05）。治療后，試驗組AFC、OV比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；對照組治療前后無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；組間比較，2組OV差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），AFC差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 2組卵巢參數(shù)AFC、卵巢體積OV比較

討 論

卵巢屬女性性腺，產(chǎn)生和排出卵細(xì)胞，分泌性激素，對女性的生殖健康乃至身心健康意義重大，近10年隨著二胎政策的開放，因DOR導(dǎo)致的生育能力下降越來越凸顯，目前對DOR的研究已成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)熱點。若不及早改善DOR，會很快發(fā)展為不可逆的卵巢早衰，有研究表明從DOR直至卵巢衰竭時間為1～6年[10]。故及早發(fā)現(xiàn)早治療可有效預(yù)防卵巢早衰。

目前西醫(yī)對DOR的研究越來越多，多采用的方法有：激素替代（HRT）、促排卵、免疫制劑、生長激素、體外受精聯(lián)合胚胎移植技術(shù)（IVF）前及過程中補(bǔ)充DHEA[11，12]等方法來提高卵巢儲備功能，發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)可改善卵巢竇卵泡數(shù)，但無法改善卵子的質(zhì)量，且停藥后病情反復(fù)，后期副作用大，有發(fā)生子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、肝腎功能損害等風(fēng)險，患者越來越難以接受。DOR已成為世界范圍生殖健康領(lǐng)域研究的難點，國內(nèi)外醫(yī)家學(xué)者已進(jìn)行了深入的研究，但目前其發(fā)病機(jī)制和治療方法尚不明確，而中醫(yī)對DOR治療具有確切的優(yōu)勢和療效[13]。

中醫(yī)學(xué)中并無卵巢儲備功能下降的論述，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)臨床表現(xiàn)將其歸為“月經(jīng)過少”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“年未老而經(jīng)水?dāng)唷薄安辉小钡炔≈小Ｔ陆?jīng)按時來潮，系周期性陰陽消長、氣血盈虧，使胞宮周期性藏瀉，故現(xiàn)代很多醫(yī)家對月經(jīng)病的治療提出中藥調(diào)周序貫療法，順應(yīng)月經(jīng)周期中不同時期的生理特點潛方用藥[14-15]。國醫(yī)大師夏桂成教授首創(chuàng)補(bǔ)腎調(diào)周法及心-腎-子宮生殖軸理論，以補(bǔ)腎貫穿始終，治療婦科諸多疾病如排卵障礙性不孕、多囊卵巢綜合征等療效顯著。我們以此理論為基礎(chǔ)，重點強(qiáng)調(diào)心的重要性，重在寧心安神，寧心貫穿始終，心腎同治序貫治療，同時指導(dǎo)患者心情調(diào)適，對DOR取得了滿意療效。隨著現(xiàn)代社會不斷發(fā)展進(jìn)步，女性在家庭、工作上都承受著越來越大的精神、心理壓力，反饋性引起下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，引起卵巢儲備功能下降[16]。現(xiàn)代各種因素如社會壓力、熬夜、焦慮等導(dǎo)致心火偏亢，下灼腎陰，心腎不交，致使“心-腎-子宮軸”紊亂，故心不寧則腎不實，心靜才能有助于腎陰癸水提高，故有“欲補(bǔ)腎者先寧心，心寧則腎自實”之說[17]。劉玉蘭[18]、呂晶武[19]等認(rèn)為，心腎不交是DOR的主要病機(jī)之一，心腎相交，水火既濟(jì)，生殖軸才能發(fā)揮正常的調(diào)節(jié)功能。

本研究采用隨機(jī)對照方法中西醫(yī)比較治療DOR，研究組患者治療后的FSH、FSH/LH值均低于對照組，竇卵泡數(shù)均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），2組E2水平相當(dāng)。研究組患者的治療總有效率為98%，顯著高于對照組的46%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），提示心腎合治序貫療法能有效提高E2含量，降低FSH及FSH/LH比值，恢復(fù)正常月經(jīng)，且能有效提高竇卵泡數(shù)。實驗研究表明：滋陰補(bǔ)腎方能通過調(diào)節(jié)TGF-pl/Smads信號通路，上調(diào)DOR大鼠卵巢TGF-PIR表達(dá)，升高Smad2，Smad3水平，降低Smad7表達(dá)，改善DOR大鼠卵巢儲備功能[20]?，F(xiàn)代藥理研究表明，補(bǔ)腎中藥可有效提高卵巢對促性腺激素的反應(yīng)性及性激素受體的含量[21]，且有類雌激素作用，提高卵巢低雌激素水平，改善機(jī)體免疫功能，促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟[22-23]。藥理研究表明柏子仁等寧心安神中藥可以改善卵巢、子宮的血液循環(huán)[24]。

綜上所述，心腎合治序貫療法在改善卵巢儲備功能上有明顯的優(yōu)勢，其機(jī)制可能是顯著提高雌激素水平，調(diào)節(jié)垂體促性腺激素水平有關(guān)，且中藥具有副作用小、各人體質(zhì)，辨證論治，臨診用藥，靈活多變等特點，可促進(jìn)女性生理及生殖健康，提高女性生活質(zhì)量。值得臨床推廣應(yīng)用。