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        KCNQ2基因變異相關(guān)吡哆醛反應(yīng)性癲癇性腦病2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

        2021-08-24 13:15:50劉宇萍
        臨床兒科雜志 2021年8期
        關(guān)鍵詞:離子通道抗癲癇腦病

        陳 俊 袁 夢(mèng) 李 楊 羅 歡 劉宇萍 羅 蓉 甘 靖

        1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科/出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(四川成都 610041);2.成都市天府新區(qū)籍田中心衛(wèi)生院(四川成都 610213)

        KCNQ2基因編碼的鉀離子通道是離子通道家族中重要的一類(lèi),廣泛分布于神經(jīng)細(xì)胞軸突膜上,與KCNQ3基因共同編碼形成異源性M通道,產(chǎn)生的M電流能夠抑制神經(jīng)元放電,對(duì)降低神經(jīng)興奮性,控制癲癇發(fā)作具有重要作用。KCNQ2基因變異相關(guān)癲癇是一類(lèi)譜系疾病,主要包括預(yù)后較好的良性家族性新生兒癲癇(benign familial neonatal epilepsy,BFNE)、良性家族性嬰兒癲癇(benign familial infantile epilepsy,BFIE)及可造成嚴(yán)重智力障礙的早發(fā)性癲癇腦?。╡arly onset epileptic encephalopathy,EOEE)。鈉離子通道阻滯劑(sodium channel blocker,SCB)被認(rèn)為是治療KCNQ2基因變異相關(guān)癲癇發(fā)作的首選藥物,但仍有部分患者對(duì)SCB及其他抗癲癇藥物治療效果欠佳。近年來(lái)國(guó)外偶見(jiàn)使用大劑量維生素B6治療KCNQ2基因變異相關(guān)癲癇性腦病有效的報(bào)道,國(guó)內(nèi)尚未有類(lèi)似報(bào)道。本研究對(duì)四川大學(xué)華西第二醫(yī)院收治的2例KCNQ2基因變異患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),為藥物難治性KCNQ2基因變異相關(guān)癲癇性腦病患兒的治療提供經(jīng)驗(yàn)。

        1 臨床資料

        例1,女,7個(gè)月?;純荷?7天時(shí)因反復(fù)抽搐11天入院。生后6天開(kāi)始出現(xiàn)癲癇發(fā)作,表現(xiàn)為呼之不應(yīng),牙關(guān)緊閉,雙眼向一側(cè)凝視,雙手握拳,面色發(fā)紺,伴或不伴四肢抖動(dòng),持續(xù)10~20 s可自行緩解,無(wú)大小便失禁、口吐白沫等,外院先后予以苯巴比妥、左乙拉西坦、奧卡西平、丙戊酸鈉、托吡酯等治療,發(fā)作控制欠佳,仍有反復(fù)抽搐,約3~10次/d,表現(xiàn)同前?;純赫Z(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)發(fā)育均明顯落后,7月齡仍不能抬頭、翻身、追光、追聲、逗笑等?;純合礕2P2,孕38周因胎膜早破后胎兒宮內(nèi)窘迫,剖宮產(chǎn)娩出,生后有窒息搶救史,Apgar評(píng)分1、5、10分鐘分別為6、9、10分,否認(rèn)癲癇家族史。入院神經(jīng)系統(tǒng)檢查示四肢肌張力增高,雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性。常規(guī)腦電圖示兩側(cè)枕、顳區(qū)為著,時(shí)伴兩側(cè)額、中央頂區(qū)不規(guī)則棘/尖-慢波多灶性發(fā)放,清醒期哭鬧狀態(tài)下2~3 Hz δ活動(dòng)增多。視頻腦電圖檢查過(guò)程中發(fā)作1次,結(jié)果示異常嬰兒期腦電圖,多灶性尖(慢)、(多)棘(慢)、慢波頻繁發(fā)放,監(jiān)測(cè)到的臨床發(fā)作確定為癲癇事件,提示局灶泛化全面性發(fā)作。頭顱CT示腦實(shí)質(zhì)灰白質(zhì)分界欠清,右側(cè)枕葉邊緣見(jiàn)片狀稍低密度影。頭顱磁共振成像(MRI)檢查未見(jiàn)明顯異常。入院后在使用左乙拉西坦100 mg/次,bid,聯(lián)合奧卡西平90 mg/次,bid,抗癲癇治療的同時(shí),嘗試加用大劑量維生素B6,50 mg/(kg·d)靜脈注射1周,患兒未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作,出院后維生素B6減量為10 mg/次,tid口服治療。因患兒再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作,將維生素B6加量至80 mg/次,tid口服治療,發(fā)作迅速控制。隨后門(mén)診規(guī)律隨訪調(diào)整抗癲癇藥物劑量,逐漸減停左乙拉西坦。1歲時(shí)患兒繼續(xù)口服奧卡西平,90 mg/次,bid,加維生素B6,10 mg/次,tid,未再發(fā)生抽搐,神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育較前略有改善,可抬頭、翻身、追光、追聲、逗笑,但仍不能獨(dú)坐,四肢肌張力偏高,不能說(shuō)“爸爸、媽媽”。根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)考慮早發(fā)性癲癇腦病可能,予行基因檢測(cè)進(jìn)一步明確。全外顯子測(cè)序結(jié)果提示,患兒存在KCNQ2基因新生變異c.873G>C(p.Arg291Ser),見(jiàn)圖1。經(jīng)驗(yàn)證患兒父母親均為野生型,患兒為雜合型,根據(jù)《ACMG遺傳變異分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)與指南》,該變異符合“疑似致病性變異”:PS2+PM2+PP3。PS2:變異為新生變異;PM2:變異在ExAC、gnomAD、千人基因組亞洲人群數(shù)據(jù)庫(kù)中的發(fā)生頻率沒(méi)有收錄;PP3:多個(gè)蛋白預(yù)測(cè)軟件預(yù)測(cè)變異有害,REVEL值為0.757。

        圖1 例1患兒及其父母基因測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果

        例2,男,10月齡,因反復(fù)抽搐1月余,加重伴發(fā)熱1天入院?;純?月齡出現(xiàn)首次癲癇發(fā)作,表現(xiàn)為雙眼凝視、四肢強(qiáng)直伴抖動(dòng)、面色及口唇發(fā)紺、意識(shí)喪失、呼之不應(yīng)、牙關(guān)緊閉,無(wú)大小便失禁、口吐白沫等,持續(xù)2~3分鐘后自行緩解,緩解后精神欠佳、嗜睡,體溫正常。隨后1個(gè)月內(nèi)患兒再次出現(xiàn)無(wú)熱抽搐8次,表現(xiàn)形式同前,均于睡眠中出現(xiàn)。外院頭顱MRI示右側(cè)額、頂葉腦溝變淺、腦外間隙變窄,腦實(shí)質(zhì)略顯腫脹,腦部成熟髓鞘形成水平相當(dāng)于6~7月齡水平。考慮診斷為“癲癇”,予以?shī)W卡西平治療,但仍有反復(fù)發(fā)作,表現(xiàn)同前,次數(shù)較前增多(8、9次/d)?;純浩剿匾赘篂a,易患呼吸道感染;語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)全面性發(fā)育落后,發(fā)病后左手運(yùn)動(dòng)減少?;純合礕1P2,孕37周剖宮產(chǎn)娩出,生后無(wú)窒息搶救史。母孕期產(chǎn)檢無(wú)異常;父親嬰兒期有過(guò)數(shù)次抽搐史;有一異卵雙生哥哥,體健。入院后,患兒腦脊液檢查未見(jiàn)明顯異常。視頻腦電圖示背景波慢化,右側(cè)多灶性尖、棘、多形性慢波頻繁發(fā)放。頭顱MRI示雙側(cè)大腦半球不對(duì)稱(chēng)、右側(cè)大腦半球稍腫脹,左側(cè)大腦半球腦溝加深,信號(hào)未見(jiàn)異常,左側(cè)側(cè)腦室增寬,腦部成熟髓鞘形成水平相當(dāng)于6~7月齡?;純涸群笥枰猿掷m(xù)靜脈用咪達(dá)唑侖2~4 μg/(kg·min);口服氯硝西泮0.5 mg/次,每晚1次;左乙拉西坦200 mg/次,bid;丙戊酸鈉10 mg/(kg·次),bid;托吡酯25 mg/次,bid等抗癲癇治療,但抽搐進(jìn)行性加重,每日均有數(shù)10次發(fā)作,約1、2次/h,表現(xiàn)同前。給予持續(xù)靜脈泵入咪達(dá)唑侖4μg/(kg·min),仍不能控制發(fā)作;期間加用奧卡西平60 mg/次,每天2次后患兒出現(xiàn)全身皮疹,且逐漸融合,遂停用。后加用大劑量靜脈注射維生素B650 mg/(kg·d),3天后發(fā)作次數(shù)逐漸減少。出院后繼續(xù)維生素B625 mg/(kg·d)維持治療,發(fā)作完全控制。1歲時(shí)維生素B6已減量至30 mg/次,tid,同時(shí)口服丙戊酸鈉10 mg/(kg·次),bid,托吡酯25 mg/次,bid治療?;純荷窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)育較前無(wú)明顯改善,左側(cè)肢體活動(dòng)差,左上肢肌力Ⅲ級(jí),握物困難,豎頭欠穩(wěn),仍不能翻身、獨(dú)坐,不能說(shuō)“爸爸、媽媽”。根據(jù)患兒臨床表現(xiàn),為明確診斷故行全外顯子測(cè)序及Sanger測(cè)序驗(yàn)證。結(jié)果顯示,患兒存在KCNQ2基因變異c.2312C>T(p.Thr771Ile),見(jiàn)圖2?;純杭捌涓赣H均為雜合型,母親為野生型,根據(jù)《ACMG遺傳變異分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)與指南》,該變異符合“臨床意義未明變異”:PM2+PP4。PM2:變異在ExAC、gnomAD、千人基因組亞洲人群數(shù)據(jù)庫(kù)中的發(fā)生頻率極低;PP4:變異攜帶者的表型或家族史高度符合某種單基因遺傳疾病。

        圖2 例2患兒及其父母基因測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果

        2 討論

        KCNQ2基因變異相關(guān)癲癇性腦病常于新生兒期或嬰兒早期起病,臨床特點(diǎn)為持續(xù)反復(fù)的驚厥發(fā)作、發(fā)作間期異常腦電活動(dòng)以及進(jìn)行性智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后,其攜帶的KCNQ2變異多為新生變異[1-2]。本組2例患兒分別于新生兒、嬰兒期起病,均存在難治性癲癇發(fā)作并伴有語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)全面發(fā)育倒退,發(fā)作期腦電圖均顯示多灶性癲癇活動(dòng),符合癲癇性腦病臨床表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)攜帶KCNQ2基因變異并伴有發(fā)育落后的患兒,其頭顱MRI常提示有不同程度異常,包括腦溝增深、側(cè)腦室增大、額顳區(qū)蛛網(wǎng)膜下腔增寬、額顳區(qū)皮層發(fā)育不良、胼胝體發(fā)育不良等[3]。本組例2患兒與此相符。

        目前KCNQ2變異相關(guān)癲癇治療主要采用SCB。研究表明,卡馬西平、苯妥英鈉等SCB對(duì)控制KCNQ2變異相關(guān)癲癇性腦病的發(fā)作具有較好的效果,而左乙拉西坦、丙戊酸鈉也可達(dá)到較好的療效[4-5]。

        近年來(lái),國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)維生素B6對(duì)于某些難治性癲癇具有較為良好的治療效果,其中部分患兒確診為吡哆醇依賴(lài)性癲癇(pyridoxine-dependent seizures,PDE)。PDE是一種在嬰兒期起病的難治性癲癇和癲癇性腦病,主要與乙醛脫氫酶7家庭成員A1(ALDH7A1)基因變異有關(guān),特點(diǎn)是對(duì)常規(guī)抗癲癇藥物治療無(wú)效,而對(duì)大劑量維生素B6治療有效[6]。維生素B6在人體內(nèi)對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝中的多種生化反應(yīng)起到關(guān)鍵的輔助作用[7],磷酸吡哆醛(pyridoxal phosphate,PLP)作為維生素B6的生物活性形式,是氨基酸代謝中氨基轉(zhuǎn)移酶及脫羧酶的輔酶,能促進(jìn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的生成,并具有穩(wěn)定腦細(xì)胞的作用[8]。各種類(lèi)型的癲癇患兒可以長(zhǎng)期或短暫地對(duì)維生素B6治療產(chǎn)生反應(yīng)[9]。

        本組2例患兒在多種抗癲癇藥物(包括SCB)的治療下仍有反復(fù)癲癇發(fā)作,后試用大劑量維生素B6治療,發(fā)作逐漸停止。國(guó)外也有類(lèi)似報(bào)道,3例常規(guī)抗癲癇藥物難以控制的KCNQ2基因變異相關(guān)癲癇性腦病患者,在使用大劑量維生素B6治療后得到緩解(表1)[10-12]。關(guān)于維生素B6抗驚厥作用的機(jī)制目前尚未完全明確,可能與以下多種因素有關(guān)。①對(duì)離子通道的拮抗作用。有研究表明,PLP是P2X受體拮抗劑,具有有效的抗驚厥作用[13-14]。P2X受體是以ATP為配體的離子門(mén)控通道,主要介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的快速興奮性神經(jīng)傳遞,某些P2X受體,特別是P2X7受體,已證明在病理性腦活動(dòng)過(guò)程中被激活,包括神經(jīng)興奮性壞死,長(zhǎng)期或反復(fù)短暫發(fā)作引起神經(jīng)元壞死[15]。因此,無(wú)論癲癇發(fā)病機(jī)制如何,由于PLP對(duì)P2X7受體的拮抗作用都可以起到抗驚厥的作用。但是,目前尚無(wú)關(guān)于P2X7和其他離子通道(如KCNQ鉀離子通道)之間是否存在聯(lián)系的研究,如PLP是否可能是KCNQ鉀離子通道的配體,還需要更多研究去探討。②對(duì)神經(jīng)元放電增加產(chǎn)生的過(guò)量活性氧(ROS)的抗氧化作用。由于癲癇發(fā)作后產(chǎn)生的ROS可導(dǎo)致細(xì)胞大分子(例如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA)的過(guò)氧化,改變關(guān)鍵酶(如鈉鉀泵)的結(jié)構(gòu)和活性,損害神經(jīng)元去極化誘導(dǎo)的電化學(xué)梯度的有效逆轉(zhuǎn),此外,ROS還可以改變細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層的特性,影響膜的通透性和膜蛋白活性,包括離子通道受體和配體門(mén)控神經(jīng)遞質(zhì)受體均會(huì)受到影響,并且反復(fù)癲癇發(fā)作會(huì)誘導(dǎo)PLP耗竭,導(dǎo)致繼發(fā)性癲癇發(fā)作[16],而維生素B6具有抗氧化作用,能夠通過(guò)防止ROS的產(chǎn)生和脂質(zhì)過(guò)氧化作用減少癲癇發(fā)作。③補(bǔ)充合成某些抑制性神經(jīng)遞質(zhì)所需的PLP。高劑量的PLP可減輕PDE患兒反復(fù)發(fā)作的癥狀,這是由于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的PLP依賴(lài)性生物合成減少,使大腦中的PLP過(guò)度消耗,導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)度興奮而出現(xiàn)癲癇發(fā)作[17]。

        表1 KCNQ2變異相關(guān)癲癇性腦病患者臨床資料

        盡管大劑量維生素B6對(duì)于治療KCNQ2相關(guān)癲癇性腦病患兒有效,但發(fā)作完全控制后仍需維持治療,否則會(huì)在停用后復(fù)發(fā)。有文獻(xiàn)表明長(zhǎng)期大劑量服用維生素B6會(huì)產(chǎn)生一些藥物不良反應(yīng),包括吡哆醇(pyridoxine,PN)引發(fā)的周?chē)窠?jīng)病變以及PLP的肝毒性等[18]。因此,在使用大劑量維生素B6治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者的肝功能及神經(jīng)傳導(dǎo)功能。

        綜上,KCNQ2基因變異相關(guān)癲癇性腦病起病年齡較早,常合并智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙,對(duì)于生命早期出現(xiàn)的難治性癲癇及癲癇性腦病患兒,應(yīng)盡早進(jìn)行癲癇相關(guān)基因檢測(cè),這對(duì)患兒的精準(zhǔn)治療、評(píng)估預(yù)后及遺傳咨詢(xún)均具有重要意義。目前SCB被認(rèn)為是治療KCNQ2基因變異相關(guān)癲癇的一線藥物,但在對(duì)SCB治療無(wú)效的癲癇性腦病患兒,可能存在吡哆醛依賴(lài)性,可嘗試使用大劑量維生素B6治療。

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