萬文武，張瑜，丁兵，張勇，劉宇，降禮軍，蔣輝，

1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.內(nèi)江市第二人民醫(yī)院肝膽外科，四川 內(nèi)江 641000；3.內(nèi)江市第二人民醫(yī)院腫瘤中心，四川 內(nèi)江 641000

原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)在我國高發(fā)，是第4位常見惡性腫瘤和第2位腫瘤致死病因[1]。目前，手術(shù)切除仍然是最適合病人的治療選擇[2]。然而，肝癌病人行肝切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為50%～70%[3]，尤其是腫瘤較大(直徑>5 cm)、有微血管侵犯的病人復(fù)發(fā)率更高，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率是提高肝癌整體療效的關(guān)鍵[4]。臨床上，孤立性大肝癌(solitary large hepatocellular carcinoma，SLHCC)較為常見，是肝癌的一種特殊亞型，其特點是腫瘤單發(fā)，直徑大于5 cm，有包膜或假包膜形成，呈膨脹性生長[5]。經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已經(jīng)廣泛用于中晚期肝癌的姑息治療。近年來，有許多報道對術(shù)前TACE是否有益于肝癌病人的長期生存進(jìn)行了探討，但其有效性存在較大爭議，隨后的一些Meta分析結(jié)論并不支持術(shù)前TACE在肝癌病人的生存獲益[6-7]。然而，術(shù)前 TACE對于SLHCC病人的術(shù)后生存影響尚未有報道。基于此，本研究對92例SLHCC病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討術(shù)前行TACE在SLHCC治療中的有效性和安全性，報道如下。

資料與方法

一、研究對象

選擇2014年2月至2017年3月本院收治的肝癌病人，入院時詳細(xì)告知病人及家屬術(shù)前TACE治療的優(yōu)缺點，治療方式由病人及家屬自愿選擇。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次診斷為原發(fā)性肝癌且未接受過任何治療；(2)肝功能分級Child-Pugh A 級和B級；(3)術(shù)前影像學(xué)提示腫瘤單發(fā)，最大直徑>5 cm；(4)經(jīng)多學(xué)科會診被評價為可切除肝癌，即完整切除腫瘤的同時保留有足夠功能肝組織；(5)吲哚菁綠15 min滯留率(ICG-R15)<20%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在肝功能不全的證據(jù)，如腹水、上消化道出血和肝性腦病等；(2)術(shù)前影像學(xué)提示門靜脈主干癌栓、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、鄰近器官侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等；(3)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)評分>3分；(4)病人曾接受過其他治療。共92例病人納入本研究，根據(jù)術(shù)前是否行TACE將病人分成手術(shù)組(50例)和TACE-手術(shù)組(42例)。兩組病人在年齡、性別、術(shù)前肝功能情況及腫瘤大小等基本資料方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05，表1)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批件號：20201001)，病人均簽署知情同意書。

表1 92例孤立性大肝癌病人臨床基本資料

二、方法

1.TACE-手術(shù)組 采用Seldinger方法經(jīng)皮股動脈穿刺，將導(dǎo)管插入腫瘤供血動脈，數(shù)字減影血管造影(DSA)造影后經(jīng)導(dǎo)管注入化療藥物和栓塞劑的混懸液?；熕幬镞x用鹽酸多柔比星40 mg+洛鉑 40 mg+碘化油10～30 mL (按腫瘤直徑1～2 mL/cm3計算)。術(shù)后均給予保肝、抗腫瘤等支持治療，并于TACE后4～6周復(fù)查肝臟CT、胸部CT、血常規(guī)、肝功能等。根據(jù)腫瘤及全身情況重新進(jìn)行術(shù)前評估，并參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版[8](Response Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1,RECIST 1.1)，對評價為疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)、部分緩解(partial response, PR)、完全緩解(complete response, CR)同時可切除的病人實行二期手術(shù)切除。42例病人均只進(jìn)行了1次術(shù)前TACE治療。

2.手術(shù)組 采用右肋緣下L型切口進(jìn)腹，探查腹腔內(nèi)有無局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肝硬化程度等情況。游離肝臟，采用 Pringle 法阻斷入肝血流。術(shù)中B超明確腫瘤位置，標(biāo)注切肝線。使用雙極電凝及超聲刀斷肝，顯露大部分脈管結(jié)構(gòu)，絲線結(jié)扎中、小血管，大血管及膽管予以結(jié)扎后縫閉，肝斷面縫扎止血并覆蓋止血紗。放置硅膠引流管于肝斷面及Winslow孔。術(shù)后行常規(guī)抗感染、止血、保肝等對癥處理。

三、術(shù)后隨訪

電話及門診隨訪至2020年10月，中位隨訪時間為26.3個月。術(shù)后2年內(nèi)每3～6個月復(fù)查血清甲胎蛋白(AFP)、病毒載量(HBV-DNA和HCV-DNA)及腹部CT，以后每6～12個月復(fù)查一次。術(shù)后復(fù)發(fā)病人采用再次手術(shù)、TACE、局部消融、免疫及靶向治療等治療方式。

四、研究終點

研究終點包括術(shù)后30 d死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率，以及總生存期(OS)和無復(fù)發(fā)生存期(RFS)。腫瘤復(fù)發(fā)被定義為肝內(nèi)或肝外腫瘤結(jié)節(jié)的新出現(xiàn)，伴有或不伴有血清AFP水平升高。微血管侵犯定義為在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的脈管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán)。根據(jù)Clavien-Dindo分類對手術(shù)后30 d內(nèi)的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行分級，主要并發(fā)癥定義為Clavien-Dindo Ⅲ級。肝功能不全定義為術(shù)后總膽紅素>100 mmol/L，伴有凝血時間延長>6 s或發(fā)生肝性腦病。OS被定義為從手術(shù)到任何原因死亡的時間，而RFS被定義為從手術(shù)日到首次為復(fù)發(fā)病人診斷出肝細(xì)胞癌(HCC)復(fù)發(fā)的時間，或從手術(shù)日到最后一次無復(fù)發(fā)隨訪的時間。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

TACE-手術(shù)組重新術(shù)前評估時，18例病人被評價為SD，23例病人被評價為PR，1例病人被評價為CR。最終，92例病人均完成外科手術(shù)治療。術(shù)后30 d內(nèi)兩組分別有1例病人因出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的肝衰竭經(jīng)搶救無效死亡。TACE-手術(shù)組術(shù)后病檢的微血管侵犯率較手術(shù)組低(P=0.045),兩組在切除方式、腹腔粘連、手術(shù)時間、術(shù)中出血、腫瘤分化程度、術(shù)后住院時間及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05，表2)。

表2 經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療(TACE)-手術(shù)組與手術(shù)組術(shù)中及術(shù)后情況比較

TACE-手術(shù)組1、3、5 年生存率和中位OS分別為85.2%、43.7%、29.6%和35.5個月，手術(shù)組分別為75.5%、31.1%、18.7%和23.5 個月(表3，圖1)；TACE-手術(shù)組1、3、5 年無復(fù)發(fā)生存率和中位RFS分別為58.5%、29.1%、10.6%和13.5個月，手術(shù)組分別為41.2%、17.4%、6.5%和6.7 個月(表3，圖2)。兩組中位OS和中位RFS差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療(TACE)-手術(shù)組與手術(shù)組遠(yuǎn)期隨訪情況比較

圖1 經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療(TACE)-手術(shù)組與手術(shù)組總體生存曲線

圖2 經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療(TACE)-手術(shù)組與手術(shù)組無復(fù)發(fā)生存曲線

討 論

對于不可切除的肝癌，術(shù)前TACE可使其獲得降期后再切除。但術(shù)前TACE用于可切除HCC的安全性和有效性仍然存在較大爭議[6-7，9]。有學(xué)者提出，術(shù)前TACE可能有益于某些特定類型的肝癌[10]，對于直徑小于5 cm或早期/中期的可切除HCC病人能從術(shù)前TACE中獲益。另外一些研究則認(rèn)為術(shù)前TACE可能使直徑較大、伴門靜脈癌栓的晚期HCC病人受益[11-12]。臨床上，SLHCC十分常見，楊連粵團(tuán)隊的研究發(fā)現(xiàn)SLHCC可安全切除且能獲得較好的長期生存結(jié)果[13]。手術(shù)切除仍然是孤立性大肝癌主要的治療方法之一，鑒于腫瘤較大、合并微血管侵犯的比例較高，而有微血管侵犯的病人復(fù)發(fā)率高，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率是提高SLHCC療效的關(guān)鍵。

TACE能在腫瘤病灶內(nèi)注入化療藥物，殺死腫瘤細(xì)胞、縮小腫瘤體積、減少腫瘤微血管侵犯，從而改善腫瘤病人長期預(yù)后；TACE栓塞了腫瘤的供血動脈，能夠促進(jìn)預(yù)保留的肝臟增生，從而降低手術(shù)風(fēng)險；另外，術(shù)前TACE能通過消滅門靜脈癌栓和肝內(nèi)微小子灶減少術(shù)后癌殘留的發(fā)生，提高病人的術(shù)后生存率。

本研究結(jié)果顯示，TACE-手術(shù)組術(shù)后病檢的微血管侵犯率較手術(shù)組低(45.2%比66.0%，P=0.045)，而微血管侵犯是與病人預(yù)后和腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的。分析其原因一方面可能為術(shù)前TACE對血管轉(zhuǎn)移的微病灶有一定殺傷作用；另一方面本研究為單中心的回顧性研究，可能存在一定的選擇偏倚。以往認(rèn)為術(shù)前TACE會增加腹腔粘連以及加重肝臟炎癥，從而增加術(shù)中出血和延長手術(shù)時間。但本研究中，術(shù)前TACE與手術(shù)間隔時間為4～6周，結(jié)果顯示兩組腹腔粘連、術(shù)中出血和手術(shù)時間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。因此我們認(rèn)為，TACE與手術(shù)的時間間隔不應(yīng)少于4周，這樣或許能夠避免炎癥反應(yīng)對手術(shù)進(jìn)程的不良影響。LI等[14]的研究也認(rèn)為即便在TACE術(shù)后幾周內(nèi)存在一些腹腔粘連，但整體而言不會對病人的手術(shù)過程及長期預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。本研究中，TACE-手術(shù)組與手術(shù)組相比，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率稍高(40.5%比30.0%)，但總體差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.293)，長期隨訪結(jié)果顯示，TACE-手術(shù)組獲得了較高的中位OS(P=0.046)及中位RFS(P=0.047)。以上數(shù)據(jù)表明，術(shù)前TACE并沒有增加SLHCC病人的術(shù)后并發(fā)癥及手術(shù)風(fēng)險，而明顯增加了病人的長期生存獲益。

本研究存在一些局限性。本研究為回顧性研究；樣本量較小，無法對有無微血管侵犯、有無段葉級門靜脈癌栓等樣本進(jìn)行亞組分析。同時，對于術(shù)前TACE次數(shù)、TACE與手術(shù)間隔時間以及TACE-手術(shù)后是否還需要TACE仍需要進(jìn)一步的探討。未來，還需要更大樣本量的隨機(jī)對照試驗來驗證術(shù)前TACE的有效性及安全性。