湯睿，李昂，侯昱丞，吳廣東，童翾，周虎，徐光勛，宋繼勇，于里涵，盧倩

清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰中心 清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 清華大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院，北京 102218

肝動脈變異常見，分型繁多。肝移植術(shù)后肝動脈狹窄(hepatic artery stenosis，HAS)或肝動脈栓塞(hepatic artery thrombosis，HAT)是嚴(yán)重的并發(fā)癥，可繼發(fā)膽道并發(fā)癥、移植物丟失甚至造成受者死亡[1]。供肝動脈變異時可能延長移植物冷缺血時間，增加肝動脈并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險并影響移植后移植物存活率及受者生存率[2]。目前供肝動脈變異處理方式的種類較多，存在爭議，手術(shù)技巧要求較高。本文分析原位肝移植供肝動脈變異的處理方式和手術(shù)效果。

資料與方法

一、一般資料及納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

回顧性分析2018年7月至2020年6月在清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院接受肝移植手術(shù)受者的臨床病理資料和供肝動脈資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)因各類終末期肝膽病行同種異體原位肝移植手術(shù)；(2)受者年齡18～70歲；(3)供者年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)受者肝移植術(shù)前增強(qiáng)CT評估肝動脈存在“替代肝(左/右)動脈”變異情況；(2)受者術(shù)前影像學(xué)提示腹腔干、肝動脈、胃十二指腸動脈(gastroduodenal artery，GDA)、脾動脈曾行介入鋼圈栓塞術(shù)或存在動脈瘤、動脈夾層等病變；(3)受者非首次肝移植；(4)供肝體外修整中發(fā)現(xiàn)必須保留的肝動脈存在夾層、動脈瘤、損傷等病變；(5)受者術(shù)后6個月內(nèi)因非動脈非膽道相關(guān)并發(fā)癥死亡；(6)失訪或臨床病理資料不全。

二、肝移植術(shù)式和動脈重建評判標(biāo)準(zhǔn)

肝移植手術(shù)方式為原位肝移植，包括經(jīng)典肝移植和改良背馱式肝移植。供肝體外修整中發(fā)現(xiàn)肝動脈變異，根據(jù)動脈情況決定是否需進(jìn)行體外重建。由1名擁有50例以上供肝修整經(jīng)驗的術(shù)者進(jìn)行初步評判，如認(rèn)為需重建則由熟練操作動脈吻合的高年資肝臟移植醫(yī)師進(jìn)行再次評判和血管吻合。評判標(biāo)準(zhǔn)：(1)替代肝左/右動脈常規(guī)重建；(2)變異肝動脈直徑≥2 mm常規(guī)重建；(3)變異肝動脈直徑<1 mm常規(guī)不重建；(4)存在副肝左/肝右動脈且直徑介于1～2 mm則使用肝素鹽水通過肝總動脈(common hepatic artery，CHA)進(jìn)行加壓灌注，若副肝動脈可見灌注液涌出則不予重建；(5)存在變異動脈但血管環(huán)路保留完整，可用腹腔干與受者動脈吻合，則不一定重建。所有變異肝動脈重建均在體外供肝修整時完成，無植肝后體內(nèi)重建。供、受者吻合口兩側(cè)的動脈均送病理檢測。膽道吻合常規(guī)采取5-0或6-0可吸收PDS縫線連續(xù)縫合，縫合前確認(rèn)兩側(cè)血供良好。

三、術(shù)后處理

常規(guī)采取術(shù)中+術(shù)后第4天巴利昔單抗誘導(dǎo)，激素+他克莫司+霉酚酸酯類聯(lián)合的抗排斥方案，腫瘤受者在移植術(shù)后第3～5周逐步將他克莫司過渡為雷帕霉素。供肝動脈存在變異重建受者術(shù)后3 d內(nèi)采取泵入肝素的方式維持活化部分凝血活酶時間(APTT)目標(biāo)值40～60 s，后改為預(yù)防劑量低分子肝素皮下注射。至術(shù)后第10～12天改為口服抗凝/抗血小板藥利伐沙班/阿司匹林。若改為阿司匹林則與低分子肝素重疊使用3 d，抗凝/抗血小板至術(shù)后第3～6個月。無變異受者術(shù)后低分子肝素皮下注射至第7天后改為口服利伐沙班或阿司匹林至術(shù)后1個月。受者凝血功能較差或有活動性出血時不進(jìn)行常規(guī)抗凝/抗血小板。所有受者術(shù)后均采取前列地爾40 μg/d持續(xù)泵入，第5天后改為10 μg/d靜脈點滴維持5～7 d后停用。術(shù)后第1周每日檢查肝動脈超聲，第2周改為隔日，出院后每次隨訪均檢查。

四、肝動脈并發(fā)癥的定義

HAT定義為超聲不可見肝內(nèi)動脈血流，且增強(qiáng)CT證實肝動脈未顯影。HAS定義為超聲提示肝動脈阻力指數(shù)<0.5或>0.8，收縮加速時間>0.08 s，且增強(qiáng)CT證實肝動脈纖細(xì)，顯示欠清(狹窄超過70%)。術(shù)后2周內(nèi)發(fā)生的HAS或HAT定義為早期，2周后定義為晚期。

五、隨訪

采取電話及門診方式隨診，了解受者生存情況、肝功能化驗指標(biāo)和影像學(xué)檢查情況，本研究的隨訪時間截至手術(shù)后6個月。

六、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS(21.0版)統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析處理。偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(范圍)表示。計數(shù)資料以絕對數(shù)表示。正態(tài)分布的連續(xù)變量采取t檢驗。兩組間肝動脈和膽道并發(fā)癥發(fā)生率采取χ2檢驗。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

研究期間接受肝移植手術(shù)219例，其中無變異組(Michel′s Type Ⅰ)183例(83.6%)，變異組36例(16.4%)。變異的肝左動脈(variational left hepatic artery，vLHA)發(fā)自胃左動脈(left gastric artery，LGA)(Michel′s Type Ⅱ/Ⅴ)17例(7.8%)，變異的肝右動脈(variational right hepatic artery，vRHA)發(fā)自腸系膜上動脈(superior mesenteric artery，SMA)(Michel′s Type Ⅲ/Ⅵ)13例(5.9%)，vLHA發(fā)自LGA同時vRHA發(fā)自SMA(Michel′s Type Ⅳ/Ⅶ/Ⅷ)4例(1.8%)，CHA發(fā)自SMA(Michel′s Type Ⅸ)1例(0.5%)，其他1例(0.5%)[3]。

最終入組研究184例，均獲得隨訪。無變異組149例，年齡50歲(28～69歲)，女性25例，男性124例。變異組35例，年齡49歲(27～69歲)，女性11例，男性24例。無變異組手術(shù)時間、移植物冷缺血時間與變異組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。所有受者和供者術(shù)前巨細(xì)胞病毒感染IgM、DNA均為陰性，IgG均為陽性，均為血型相合移植。

二、肝動脈的處置方式和植入后吻合方式

無變異組采取供肝肝固有動脈(proper hepatic artery，PHA)/CHA-受者PHA/CHA吻合。變異組重建方式包括：vRHA與GDA/脾動脈吻合；vLHA與GDA/胃右動脈(right gastric artery，RGA)/脾動脈/腹腔干吻合；vRHA發(fā)自SMA，vLHA發(fā)自LGA，vLHA與SMA發(fā)出vRHA上的胰十二指腸下動脈分支吻合；變異肝動脈結(jié)扎；變異動脈未做特殊處理即可重建(表2)。體外肝動脈重建均在2.5倍放大鏡下以8-0 Prolene不可吸收縫線間斷縫合。體內(nèi)供受者動脈吻合均在2.5倍放大鏡下以7-0或8-0 Prolene不可吸收縫線連續(xù)縫合(圖1)。無變異組3例手術(shù)中同時結(jié)扎脾動脈，變異組1例。

表2 供肝動脈變異肝移植的變異類型、體外重建方式和供受者動脈吻合方式

三、術(shù)后并發(fā)癥

無變異組住院時間18 d(13～27 d)，圍手術(shù)期3～4級并發(fā)癥 7例，均非肝動脈并發(fā)癥。肝動脈并發(fā)癥17例：HAS 16例，其中6例早期；HAT 1例，為晚期，發(fā)生時為術(shù)后3個月。增強(qiáng)CT提示吻合口狹窄3例，其余均表現(xiàn)為非吻合口的血管段狹窄。經(jīng)討論認(rèn)為其中5例和動脈過長相關(guān)，4例和脾動脈竊血相關(guān)。變異組住院時間16 d(12～39 d)，圍手術(shù)期3～4級并發(fā)癥2例，其中1例肝動脈并發(fā)癥。肝動脈并發(fā)癥7例：HAS 6例，其中2例早期；HAT 1例，為早期。增強(qiáng)CT提示均為非吻合口的血管段狹窄，未見明確吻合口異常。經(jīng)討論認(rèn)為其中4例和肝動脈過長相關(guān)，1例和脾動脈竊血相關(guān)。4例結(jié)扎脾動脈受者肝動脈均正常。兩組HAS考慮脾動脈竊血病人，術(shù)后增強(qiáng)CT測量脾動脈/肝總動脈直徑比值均>3，且血常規(guī)顯示白細(xì)胞和血小板較低的脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)，其中3例接受介入栓塞術(shù)，術(shù)后白細(xì)胞及血小板指標(biāo)有所改善，但肝動脈血流改善不明顯。動脈變異不增加總體、早期、晚期肝動脈并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(P>0.05)(圖2)。無變異組HAS和HAT，變異組HAS均采取抗凝或抗血小板保守治療。變異組HAT受者經(jīng)抗凝和再次手術(shù)后仍發(fā)生肝膿腫，最終接受二次肝移植。其二次肝移植時仍存在供肝肝右動脈變異(vRHA發(fā)自SMA)，采取vRHA-GDA重建方式，術(shù)后未再發(fā)生并發(fā)癥。使用雷帕霉素病人均未觀察到HAS或HAT發(fā)生。

圖2 供肝動脈變異肝動脈重建肝移植術(shù)后增強(qiáng)CT圖像(vRHA.變異的肝右動脈；GDA.胃十二指腸動脈；vLHA.變異的肝左動脈；SA.脾動脈) A.供肝vRHA與GDA吻合(箭頭所示)移植術(shù)后增強(qiáng)CT；B.供肝vLHA與GDA吻合移植術(shù)后增強(qiáng)CT(箭頭所示為血管吻合口)；C.供肝vLHA和SA吻合同時vRHA和GDA吻合移植術(shù)后增強(qiáng)CT

至隨訪結(jié)束，無因肝動脈或膽道并發(fā)癥發(fā)生死亡病例。無變異組膽道并發(fā)癥發(fā)生率為8.1%，其中膽漏5例，膽道狹窄7例。2例膽道狹窄與術(shù)后早期肝動脈狹窄相關(guān)，經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)后好轉(zhuǎn)。變異組膽道并發(fā)癥發(fā)生率為8.6%，其中膽漏1例，ERCP后好轉(zhuǎn)，膽道狹窄2例，均無肝動脈并發(fā)癥。兩組病人的膽道并發(fā)癥發(fā)生率相似(P>0.05)，供肝動脈變異不增加移植術(shù)后膽道并發(fā)癥發(fā)生率(表1)。

討 論

肝動脈變異率為30%～40%，其中最常見的是發(fā)自LGA的vLHA和發(fā)自SMA的vRHA[4]。供肝獲取和修整的過程中，應(yīng)特別注意變異肝動脈存在，并盡可能不造成損傷。保留完整的變異肝動脈及其主干，包括vRHA-SMA路徑，vLHA-LGA-腹腔干環(huán)路。同時保留路徑上足夠長度的GDA、RGA、脾動脈等屬支，以備后續(xù)進(jìn)行重建。隨著血管吻合技術(shù)的進(jìn)步，單純吻合口狹窄造成的肝動脈并發(fā)癥占比較少，我們的研究提示有12.5%的狹窄發(fā)生在吻合口，其余均表現(xiàn)為血管段的異常，因此非吻合口因素引起的肝動脈并發(fā)癥值得關(guān)注。

移植術(shù)后應(yīng)對肝動脈血流進(jìn)行嚴(yán)格檢測，通常在術(shù)后1～2周內(nèi)每天進(jìn)行血流監(jiān)測，以利于早期發(fā)現(xiàn)動脈并發(fā)癥，在后續(xù)的隨訪中也應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肝動脈檢查。目前尚無統(tǒng)一的術(shù)后抗凝意見，但針對肝動脈變異重建受者，多數(shù)研究推薦常規(guī)進(jìn)行抗凝，包括使用肝素等抗凝血藥物或阿司匹林等抗血小板藥物[5]。HAT的診斷基于超聲未見動脈血流，增強(qiáng)CT或血管造影無動脈顯影，術(shù)中探查確認(rèn)血栓形成[6]。早期HAT的主要危險因素包括供者巨細(xì)胞病毒感染陽性而受者陰性，再次移植手術(shù)，動脈插管操作病史，手術(shù)時間過長，受者體重過低，動脈變異，移植中心手術(shù)量小[7]。有研究認(rèn)為存在肝動脈變異并進(jìn)行復(fù)雜重建之后，增加術(shù)后早期肝動脈并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險和移植物丟失率，但如果盡早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行處理則不影響受者和移植物長期存活。吻合口返修或者取栓并不能很好地改善供肝丟失率，介入治療的效果也不夠理想。發(fā)生HAT后大多數(shù)病人需要再次肝移植[8]。HAS可以采取抗凝或抗血小板治療，也可以采取介入治療，早期診斷并治療能夠降低膽道并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。

肝移植2周后隨著側(cè)支血管新生，肝臟可從肝十二指腸韌帶、膈肌等方向獲得新生動脈血供，因此發(fā)生晚期肝動脈并發(fā)癥不一定影響肝功能或造成膽道狹窄[9]。部分受者增強(qiáng)CT檢查可見吻合口區(qū)域肝動脈狹窄閉塞，但肝內(nèi)動脈顯影良好，超聲也可見較為滿意的肝內(nèi)動脈血流，此時僅采用藥物保守治療即可。尤其是針對移植術(shù)后6個月以上的遲發(fā)性HAS和無癥狀受者，過度的干預(yù)是不必要的[10]。

與體內(nèi)重建相比，體外重建需要更長的體外供肝處理時間，但會縮短在體重建的動脈熱缺血時間。同時體外重建的動脈可以多角度翻轉(zhuǎn)，以便于縫合，且不受呼吸、循環(huán)影響，操作相對容易。早期報告vRHA常與脾動脈吻合，但近期的研究逐漸認(rèn)同使用GDA進(jìn)行重建，管徑匹配度和血管解剖形態(tài)上更適宜[11-12]。有研究認(rèn)為合并vLHA時發(fā)生膽道并發(fā)癥的概率更高，因為很多vLHA不會被重建[13]。但如果確認(rèn)是副肝左動脈則影響較小，檢查方式可以通過CHA灌注，或者供肝植入動脈吻合后檢查副肝左動脈返血情況確認(rèn)[14]。我們的研究中結(jié)扎及重建的vLHA共20例，其中9例可以直接結(jié)扎，無需重建；結(jié)扎及重建的vRHA共16例，其中13例與GDA吻合重建。有研究認(rèn)為變異動脈容易留的長，而血管保留過長是HAT的危險因素，動脈變異本身不是[15]。雖然很多vLHA-LGA-腹腔干環(huán)路得以保留，我們?nèi)匀贿x擇離斷vLHA而進(jìn)行短距離的重建，這樣可以避免保留一個過長的肝左動脈環(huán)路引發(fā)血管彎折。vLHA往往直徑偏細(xì)，但如果尺寸匹配，也可以和供肝的脾動脈或腹腔干進(jìn)行吻合。同理，針對vRHA也建議截取靠近肝臟的短距離動脈，而非使用過長的vRHA-SMA整段進(jìn)行重建。過長的血管路徑發(fā)生彎折后易繼發(fā)HAT。血管間置架橋也是重建方式之一，可以利用髂動脈的Y型管路對變異肝動脈和PHA進(jìn)行重建，研究認(rèn)為這種方式可以獲得較為理想的血管直徑，并且不會發(fā)生明顯的扭曲[16]。

在我們的研究中發(fā)現(xiàn)部分HAS的受者，尤其是術(shù)前脾大脾亢較為明顯者，脾動脈直徑明顯增粗。雖然術(shù)后超聲仍可證實肝動脈尚有滿意的峰值流速，但是阻力指數(shù)較大，增強(qiáng)CT檢查顯示肝動脈纖細(xì)。這些受者HAS和動脈變異無關(guān)，而是脾動脈竊血，肝動脈血流不足造成的。有研究推薦術(shù)中一期結(jié)扎脾動脈，指征為受者脾動脈/CHA直徑>1.5或脾動脈直徑>5 mm。脾動脈轉(zhuǎn)位替代CHA與供肝血管吻合或術(shù)后脾動脈栓塞也是可選治療方式[17-18]。本研究中幾例術(shù)后認(rèn)為脾動脈竊血引起肝動脈并發(fā)癥的病人，因術(shù)中判斷肝動脈直徑尚可，血流量充足，故沒有在術(shù)中一期進(jìn)行結(jié)扎。但吻合后動脈可能發(fā)生痙攣，進(jìn)而促進(jìn)竊血加重導(dǎo)致狹窄。術(shù)后竊血導(dǎo)致肝動脈并發(fā)癥再進(jìn)行栓塞效果并不顯著，病人栓塞前肝功能沒有明顯異常，栓塞可能帶來感染風(fēng)險，并且手術(shù)2周后肝周動脈血流逐漸重構(gòu)，所以我們沒有對所有病人進(jìn)行介入栓塞。考慮術(shù)后介入治療挽救效果有限，我們推薦術(shù)中一期積極進(jìn)行脾動脈結(jié)扎以降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。肝移植術(shù)前的經(jīng)肝動脈介入治療可能損傷血管內(nèi)膜，邊緣供肝或高齡肥胖受者肝動脈可能存在硬化斑塊，影響移植后動脈血流，因此我們常規(guī)留取供受者肝動脈吻合部位標(biāo)本進(jìn)行病理檢測[19]。在我們的研究中動脈標(biāo)本均未見明顯病變，因此認(rèn)為動脈條件本身不會影響本研究結(jié)果。有研究認(rèn)為雷帕霉素的應(yīng)用會增加肝動脈血栓形成的風(fēng)險，我們的研究尚未發(fā)現(xiàn)服用雷帕霉素后變異肝動脈發(fā)生并發(fā)癥的情況，但應(yīng)注意對此類病人的動脈血流進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。

體外重建可以很好地重構(gòu)具有肝動脈變異的供肝動脈路徑。vRHA常需要重建，與GDA吻合是主要方式；vLHA常無需重建。供肝動脈變異不增加肝移植術(shù)后動脈、膽道并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。動脈重建過程中應(yīng)避免殘留過長的血管路徑造成彎折。供肝動脈變異重建后建議抗凝治療。