王學語 孫金芳

1山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，山東濟南 250000 2山東省青島市第五人民醫(yī)院腫瘤科，山東青島 266000

非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)在原發(fā)性肺癌中占比最高，約占總發(fā)病人數的80%左右[1]。由于NSCLC隱匿性強，癥狀特異性較差，使多數患者因發(fā)現較晚而無法進行手術切除。相比放療與化療，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)納武利尤單抗在治療晚期NSCLC方面有著更好的療效和安全性，能顯著延長患者生存期，改善預后[2]。但是仍有很大一部分患者使用ICIs的療效不佳，究其原因可能與晚期肺癌患者發(fā)生免疫耐受或與免疫通路旁路激活等有關。如何進一步提高ICIs的療效使患者受益，成為目前研究的重點。中醫(yī)藥防治腫瘤具有整體性、系統性和多靶點的特點，可改善人體內在環(huán)境，通過增強機體免疫功能、發(fā)揮自身免疫系統的抗腫瘤治療作用[3-4]。這種理論與免疫藥物治療腫瘤的思路相似。因此，通過聯合使用具有增敏作用的中醫(yī)藥治療手段，或許能進一步增強患者對免疫治療的敏感性，提高免疫治療的臨床療效，使患者生存期得到延長。參芪益肺湯為本院腫瘤科常用方，由沙參麥冬湯合生脈散加減化裁而成，功效以益氣養(yǎng)陰為主，主扶正而兼祛邪，廣泛應用于肺癌患者的治療。本研究采用參芪益肺湯聯合納武利尤單抗治療晚期NSCLC患者，觀察其治療效果及對患者腫瘤標志物、免疫功能的影響。現將過程報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月—2020年12月本院收治的晚期NSCLC患者55例為研究對象，按照隨機數字表法分為試驗組和對照組。試驗組28例，其中男17例，女11例；年齡(65.07±4.83)歲，年齡范圍為46～73歲；臨床分期，Ⅲ期8例，Ⅳ期20例。對照組27例，其中男15例，女12例；年齡(63.74±4.53)歲，年齡范圍為42～71歲；臨床分期，Ⅲ期9例，Ⅳ期18例。2組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準

符合《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2018年版)》[5]中相關西醫(yī)診斷標準。

符合《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[6]中氣陰兩虛型中醫(yī)證候辨證標準：咳嗽痰少，咳聲低弱，痰中帶血或咯血，神疲乏力氣短，面色蒼白，自汗盜汗，口干咽燥，舌淡紅或舌紅，有齒痕，舌苔薄，脈細弱。

1.3 納入及排除標準

納入標準：符合上述診斷標準，病理診斷明確為NSCLC，臨床分期為Ⅲ B～Ⅳ期，中醫(yī)辨證分型為氣陰兩虛者；經一線放療、化療或靶向治療后病情仍進展者；年齡>18歲；卡諾夫斯凱計分(Kanofsky performance score，KPS)>70分；愿意接受中醫(yī)藥治療者；簽署知情同意書。

排除標準：5年內患有其他腫瘤者；預期生存期<6個月；患有嚴重心、肝、腎及血液系統疾病者；患有艾滋病、病毒性肝炎、梅毒等傳染性疾病者；患有類風濕性關節(jié)炎、系統性紅斑狼瘡等免疫相關性疾病者；近1個月內接受過抗生素治療者；對試驗用藥過敏者；妊娠或哺乳期患者；患有不易控制的精神疾病者。

1.4 治療方法

對照組患者予以納武利尤單抗注射液(Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，進口藥品注冊證號S20180014)靜脈輸注治療，2周/次，療程8周。

試驗組患者在對照組治療基礎上予以參芪益肺湯治療，參芪益肺湯由沙參麥冬湯合生脈飲加減化裁而成：北沙參30 g、浙貝母15 g、半枝蓮30 g、生黃芪30 g、魚腥草30 g、天冬15 g、黨參12 g、白花蛇舌草30 g、生白術12 g、山茱萸12 g、甘草6 g、玉竹12 g、酒女貞子12 g、天花粉12 g、山慈菇15 g、麥冬15 g、大棗12 g。每日1劑，水煎取汁，早晚分2次溫服。連續(xù)治療8周。

1.5 觀察指標及療效評價標準

比較2組患者治療前后中醫(yī)證候積分，根據咳嗽、神疲乏力、氣短懶言、自汗盜汗和口干咽燥癥狀的無、輕、中、重度，分別計0、1、2和3分。

比較2組患者臨床療效，參照文獻[7]擬定臨床療效判定標準：臨床痊愈 中醫(yī)臨床癥狀、體征完全消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效 中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效 中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%；無效 中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚至加重，證候積分減少<30%。臨床治療總有效率=[(臨床痊愈+顯效+有效)例數/總例數]×100%。

比較2組患者治療前后生命質量，采用癌癥治療功能評價量表(functional assessment of cancer therapy-lung，FACT-L)[8]進行計分，量表包含生理狀況(PWB)、社會/家庭狀況(SWB)、情感狀況(EWB)、功能狀況(FWB)和肺癌相關癥狀(LCS)共5個領域，分數越高代表生活質量越高。

比較2組患者治療前后免疫功能，采用流式細胞儀測定CD3+、CD4+和CD8+T細胞分化抗原水平，計算CD4+/CD8+。

比較2組患者治療前后機體健康狀態(tài)，采用KPS進行評價，分數越高代表健康狀態(tài)越好。

比較2組患者治療前后腫瘤標志物水平，包括癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、細胞角質蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)及癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 中醫(yī)證候積分

治療前，2組患者各項中醫(yī)證候積分及總分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，試驗組神疲乏力、氣短懶言、口干咽燥評分及總分較治療前明顯降低，且試驗組氣短懶言、口干咽燥評分及總分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者中醫(yī)證候積分比較(分，

2.2 臨床療效比較

治療后，試驗組患者臨床治療總有效率為67.86%，顯著高于對照組的40.74%(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較(例，%)

2.3 生命質量評分比較

治療前，2組患者各項FACT-L評分及總分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，試驗組各項FACT-L評分及總分均較治療前明顯升高，且試驗組PWB領域、FWB領域、LCS領域及總分顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者生命質量評分比較(分，

2.4 免疫學指標比較

治療前，2組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，試驗組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均較治療前明顯提高，且試驗組顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者免疫指標比較

2.5 腫瘤標志物及KPS評分

治療前，2組患者腫瘤標志物及KPS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，試驗組CEA及CYFRA21-1水平均較治療前明顯降低，且顯著低于對照組(P<0.05)。2組患者治療前后CA125水平、KPS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者腫瘤標志物及KPS評分比較

3 討論

近年來，腫瘤的研究如火如荼，隨著醫(yī)學技術的不斷進步，腫瘤患者的生存期得到顯著延長，改善患者生命質量已經成為腫瘤治療中的重要一環(huán)。FACT是臨床上常用的癌癥生命質量評價系統，廣泛應用于腫瘤患者生理功能和日常功能狀況的評估。本研究結果顯示，試驗組各項FACT-L評分及總分均較治療前明顯升高，且試驗組PWB領域、FWB領域、LCS領域及總分顯著高于對照組；表明參芪益肺湯可有效改善患者生理功能、功能狀況、肺癌相關癥狀方面生活質量。

多數肺癌患者在確診時已屬晚期，臨床癥狀明顯且復雜，如放化療極易損傷人體氣陰，導致神疲乏力、少氣懶言、自汗盜汗等癥狀，對患者的生命質量產生不良影響[9]。中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的作用，尤其是緩解晚期腫瘤患者臨床癥狀的作用已經得到了學者的普遍認可[10]。本研究結果顯示，試驗組可明顯降低神疲乏力、氣短懶言、口干咽燥等典型氣陰兩虛癥狀評分，表明參芪益肺湯可有效減輕腫瘤癥狀對患者的影響，提高患者對腫瘤的耐受，改善患者生命質量。

現代醫(yī)學認為，免疫功能降低是惡性腫瘤產生和進展的重要因素。而中國傳統醫(yī)學也認為“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之”，這與現代腫瘤醫(yī)學對于腫瘤免疫的認識不謀而合。劉嘉湘教授[11]認為腫瘤患者的正氣虧虛與機體T淋巴細胞介導的細胞免疫功能低下有關，而使用益氣養(yǎng)陰方劑可逆轉腫瘤的免疫抑制微環(huán)境，恢復受抑制的T細胞功能，增強機體免疫力。研究[12]發(fā)現，益氣養(yǎng)陰中藥可作用于人體的免疫細胞，參與抗腫瘤免疫應答，逆轉肺癌免疫逃逸，抑制腫瘤細胞轉移，實現治療腫瘤的目的。本研究結果顯示，對照組可使人體T細胞水平得到提高，而試驗組療效更明顯，并能通過提升CD4+/CD8+水平進一步糾正患者免疫抑制狀態(tài)；表明參芪益肺湯可顯著提高患者免疫功能。

參芪益肺湯方中北沙參養(yǎng)陰清肺，麥冬滋陰潤肺生津，此藥對既可清熱亦可養(yǎng)陰生津；黃芪為補氣之要藥，天冬能滋陰降火；四藥相合補肺脾之氣而養(yǎng)肺腎之陰，“養(yǎng)正則積自除”，并“祛邪而不傷正”，共為君藥。黨參健脾益肺，與麥冬相合，使金水相生；白術健脾益氣；山茱萸、女貞子滋補肝腎；玉竹、天花粉養(yǎng)陰生津；六藥相合，助君藥益氣養(yǎng)陰之功，共為臣藥。白花蛇舌草、浙貝母、魚腥草、山慈菇、半枝蓮能清熱解毒、軟堅散結、活血化瘀，共為佐藥。甘草、大棗健運脾氣、調和諸藥，共為佐使。全方以益氣養(yǎng)陰、扶正祛邪，在調整全身氣陰的同時治療局部邪實?，F代藥理學研究證實，黃芪[13]、白術[14]、黨參[15]中的有效成分均具有調節(jié)免疫功能及抑制腫瘤細胞生長和誘導腫瘤細胞凋亡的作用；北沙參[16]、天冬[17]、麥冬[18]均可調節(jié)免疫功能，并能抑制腫瘤細胞浸潤遷移；而白花蛇舌草[19]、半枝蓮[20]也具有確切的抗癌效果。

綜上所述，參芪益肺湯與納武利尤單抗起到了良好的協同作用，能有效提高患者生活質量，增強患者免疫功能。但目前仍存在一些問題，如納入病例較少且觀察時間較短，尚未有大型、嚴謹的臨床試驗，缺乏基礎研究證據支持等。