于俏　吳煥林　孫海嬌　林基偉

摘要 目的：剖析《丹溪心法》治療痰證處方中各種藥物的運(yùn)用規(guī)律及其內(nèi)在聯(lián)系。方法：篩選《丹溪心法》中治療痰證的方劑，構(gòu)建其治療痰證的方劑數(shù)據(jù)庫(kù)。選用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件作為分析軟件，運(yùn)用其關(guān)聯(lián)規(guī)則算法及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚法等方法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究，分析《丹溪心法》中治療痰證的方劑組方規(guī)律。結(jié)果：從《丹溪心法》中共篩選出161首治療痰證方劑，對(duì)方劑組合進(jìn)行分析，得出新處方7個(gè)，包括“青黛、海蛤、甘草、瓜蔞”“膽南星、半夏、桃仁、茯苓”等。結(jié)論：《丹溪心法》治療痰證的藥物中歸于脾、胃經(jīng)的占全部藥物的76%，表明朱震亨治療痰證重視脾胃，處方以益氣化痰，兼以活血化瘀為主要原則。在此基礎(chǔ)上形成治療痰證的新處方，為痰證的新藥研發(fā)提供了方向。

關(guān)鍵詞 痰證;《丹溪心法》;診斷標(biāo)準(zhǔn);組方用藥規(guī)律;中醫(yī)傳承輔助平臺(tái);數(shù)據(jù)挖掘;配伍規(guī)律;中藥有效成分

Analysis on the Prescribing Regularity for the Treatment of Phlegm Syndrome in Danxi′s Mastery of Medicine

YU Qiao1，WU Huanlin2，SUN Haijiao1，LIN Jiwei3

（1 Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China; 2 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China; 3 Shenzhen Hospital of Chinese Traditional Medical， Shenzhen 518000，China）

Abstract Objective：To analyze regularity of compositions and medications for phlegm syndrome in Danxi′s Mastery of Medicine and their internal relations.Methods：The prescriptions and formula treating phlegm syndrome in Danxi′s Mastery of Medicine were collected，from which a database of formulas and medicines were established.The methods of data association rule algorithm and complex system entropy cluster were used to analyze the rules of prescription composition in Danxi′s Mastery of Medicine for the treatment of phlegm syndrome with the software of TCM Inheritance Support System（Version 2.5）.Results：Based on the analysis of totally 161 cases of prescriptions，the frequency of each herb included in the database was computed.The resulting new prescriptions contained “Indigo Naturalis，sea clam，Radix Glycyrrhizae，F(xiàn)ructus Trichosanthis” and “Rhizoma Arisaematis Cum Bile，Rhizoma Pinelliae，Semen Persicae，Poria”，etc.Conclusion：76% of the drugs for phlegm syndrome in Danxi′s Mastery of Medicine belong to meridians of spleen and stomach.It prompts that in ZHU Danxi′s academic thoughts of phlegm syndrome，regulating spleen and stomach is emphasized.The prescription is based on the principle of benefiting qi and reducing phlegm，and promoting blood circulation and removing blood stasis.On this basis，a new prescription for the treatment of phlegm syndrome is formed，which provides direction for the research and development of new drugs for phlegm syndrome.

Keywords Phlegm syndrome; Danxi Xinfa; Diagnostic criteria;Laws of compositions and medications; TCM Inheritance Support System; Data mining; Formulating rules; Effective components of Traditional Chinese Medicine

中圖分類號(hào)：R256;R289文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.024

朱震亨是中國(guó)金元時(shí)期著名四大醫(yī)家之一。其對(duì)雜病的治療頗有心得，故后世亦有“雜病宗丹溪”之說。丹溪論治雜病，多將其病因歸結(jié)于“痰”，提倡“百病兼痰”，其觀點(diǎn)為后世痰證學(xué)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。目前臨床上一些常見慢性病，如冠心病、高脂血癥、高血壓等常遷延難愈，而選擇從“痰”論治作為治療的突破點(diǎn)[1-7]，卻能收到滿意療效。2016年由廣東省中醫(yī)院國(guó)醫(yī)大師鄧鐵濤教授學(xué)術(shù)繼承人吳煥林教授牽頭制定的《中醫(yī)痰證診斷標(biāo)準(zhǔn)》，豐富及明確了“痰”的內(nèi)涵，并制定出痰證統(tǒng)一化診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。為了更進(jìn)一步完善《中醫(yī)痰證診斷標(biāo)準(zhǔn)》，使臨床工作者及研究者在面對(duì)中醫(yī)痰證這一多學(xué)科交叉、涉及疾病譜廣泛的疑難雜癥時(shí)有據(jù)可循。我們對(duì)《丹溪心法》中收載的治療痰證相關(guān)方劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)律分析及合理建模，從中提取治療痰證的新處方并分析其有效的中藥成分，希望為臨床治療痰證相關(guān)疾病提供客觀而有效的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 方劑來源 人民衛(wèi)生出版社2005出版的《丹溪心法》中治療痰證所載方劑。

1.2 檢索策略 根據(jù)《中醫(yī)痰證診斷標(biāo)準(zhǔn)》中對(duì)痰證的定義，篩選出《丹溪心法》中有明確藥物組成的方劑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）所選條文中描述符合痰證診斷和（或）中醫(yī)證候;2）主要用法為內(nèi)服，并有完整的方劑記載。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療其他病癥為主并夾雜“痰證”的方藥;2）藥物組成重復(fù)的方劑;3）僅有方名無明確具體藥物記載的方劑;4）藥物組成缺失或不明確的方劑。

1.5 數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)范與建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 開啟中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），選擇頁面中的“方劑管理項(xiàng)目”。將符合本次相關(guān)檢索標(biāo)準(zhǔn)的161首方劑錄入系統(tǒng)中。為保證本檢索所用數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，避免人為因素導(dǎo)致數(shù)據(jù)錯(cuò)誤，采用雙人雙錄入符合本次檢索標(biāo)準(zhǔn)方劑的方法，并對(duì)錄入完整的數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉審核。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫(kù)的標(biāo)準(zhǔn)化 數(shù)據(jù)錄入標(biāo)準(zhǔn)參照《中華人民共和國(guó)藥典》（2015版），對(duì)原文中與痰證相關(guān)方劑的中藥標(biāo)準(zhǔn)化加以處理，如生芐標(biāo)準(zhǔn)化為生地黃等。

1.6 數(shù)據(jù)分析 首先對(duì)納入數(shù)據(jù)庫(kù)的方劑進(jìn)行藥物頻數(shù)分析，將治療痰證方劑中每味中藥在數(shù)據(jù)庫(kù)中出現(xiàn)的頻次按從大到小的順序排列后導(dǎo)出結(jié)果;其次進(jìn)行組方規(guī)律分析，經(jīng)過預(yù)實(shí)驗(yàn)后設(shè)定本次分析的支持度為14、置信度為0.65進(jìn)行規(guī)則分析運(yùn)算，將得出的結(jié)果按從大到小的順序排列;在相關(guān)系數(shù)為8、懲罰系數(shù)為6的條件下進(jìn)行聚類分析，提取組合后行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，演化出核心組合，得出7個(gè)新的處方。

2 結(jié)果

2.1 《丹溪心法》治療痰證的藥物使用頻次 本研究共納入方劑161首，使用中藥173味，藥物總頻次達(dá)1 173次。按照頻次從大到小順序排列，得出使用>9頻次的藥物，共29味。見表1。

2.2 《丹溪心法》治療痰證藥物組合規(guī)律分析

2.2.1 依據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則的組合分析 按照本研究數(shù)據(jù)分析設(shè)定的支持度及置信度進(jìn)行分析，得出161首方劑中同時(shí)出現(xiàn)14次及以上的藥物組合共41組，包含15味中藥，其中常見組合頻次按由大到小排列居前3位的分別是“甘草-半夏”“半夏-陳皮”和“茯苓-半夏”。見表2。分析上述得出的藥對(duì)，根據(jù)設(shè)置的關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度得出29組相關(guān)聯(lián)的藥物，其中最高置信度規(guī)則的是“茯苓，生姜→半夏”。見表3。

2.2.2 依據(jù)熵聚類法的藥物組合規(guī)律分析

2.2.2.1 藥物間關(guān)聯(lián)度分析 本次關(guān)聯(lián)度分析采用相關(guān)系數(shù)8，懲罰系數(shù)6（結(jié)合本次納入的方劑總數(shù)、既往文獻(xiàn)研究所得出的經(jīng)驗(yàn)判斷及不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀后選定）。經(jīng)分析后得到關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.015的藥對(duì)26個(gè)，其中關(guān)聯(lián)系數(shù)最高的藥對(duì)是“青皮、丁香”與“青皮、大腹皮”。見表4。

2.2.2.2 藥物核心組合分析 運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵層次聚類分析表4中的藥物間關(guān)聯(lián)度，同時(shí)按照本研究數(shù)據(jù)分析選擇的相關(guān)度與懲罰度進(jìn)行約束。由此演變出以3～4味藥物為一組的核心組合0及核心組合1，共14組。見表5。

2.2.2.3 新方藥物組合分析 在表5核心組合0與核心組合1的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步使用無監(jiān)督熵層次聚類算法，最終得出7個(gè)新處方及新方藥物網(wǎng)絡(luò)圖。見表6、圖1。

3 討論

有關(guān)痰證的記載可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其中記載“尺膚不溫，而脈兼滑數(shù)，是內(nèi)有風(fēng)痰，如中風(fēng)之類也”。探究其形成原因?yàn)轱嬍乘人?，過食肥甘厚味，嗜食煙酒，損傷脾胃，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，水濕停滯體內(nèi)難以排出，聚而成痰。其后，痰聚氣阻成瘀，形成痰瘀互結(jié)，共同致病，頑固難療?，F(xiàn)代研究亦表明，痰濁、瘀血與血脂密切相關(guān)[9-16]，是動(dòng)脈粥樣硬化形成的病理基礎(chǔ)，因此，在痰證的治療中，健脾化痰兼以活血化瘀既是其中醫(yī)治療中的重點(diǎn)，亦是治療的突破點(diǎn)。

本研究通過應(yīng)用中醫(yī)輔助系統(tǒng)軟件對(duì)朱震亨治療痰證的用藥思路及藥物運(yùn)用機(jī)制進(jìn)行挖掘，分析結(jié)果顯示，《丹溪心法》治療痰證相關(guān)方劑中使用頻次居前10位的中藥為：半夏、甘草、生姜、茯苓、陳皮、膽南星、黃芩、蒼術(shù)、白術(shù)、香附，其中高頻藥物半夏、甘草、陳皮、茯苓為二陳湯組成，印證朱震亨“二陳湯一身之痰都治管，如要下行，加引下藥，在上，加引上藥”的用藥觀點(diǎn)。同時(shí)，陳皮、蒼術(shù)、白術(shù)、茯苓皆入脾經(jīng)，亦為益氣健脾藥物，體現(xiàn)了朱震亨“見痰休治痰，而治其本”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)[17-18]。本研究數(shù)據(jù)挖掘得到的藥物組合及新方中歸脾、胃經(jīng)藥物有19味，占組合藥物數(shù)量的76%;歸脾、胃經(jīng)的相關(guān)組合有14個(gè)，占核心組合總數(shù)量的100%。印證了朱震亨臨證遣方用藥重點(diǎn)在于治療中焦脾胃[19]，以實(shí)脾土、燥脾濕，脾不健運(yùn)則生痰濕為其主要治痰思路[20]，故在臨床面對(duì)中醫(yī)痰證的治療過程中，治痰不應(yīng)忘記固護(hù)脾胃，化痰藥與健脾藥當(dāng)同用。

運(yùn)用平臺(tái)中無監(jiān)督的熵層次聚類分析《丹溪心法》治療痰證相關(guān)方劑，發(fā)掘其中的隱性相關(guān)信息，并經(jīng)過與已有的方劑組合篩選后得到7個(gè)新處方。如本研究分析結(jié)果中提取的新處方6，其藥物組成為膽南星、半夏、桃仁、茯苓，其中膽南星歸脾經(jīng)，清熱燥濕化痰;半夏歸脾胃經(jīng)，燥濕化痰;茯苓歸脾經(jīng)，利水滲濕;桃仁歸肺、大腸經(jīng)，活血祛瘀。方中用藥主要為化痰祛濕藥物，兼以活血化瘀，充分體現(xiàn)了朱震亨治療痰證的另一基本治法：痰瘀同治——痰和瘀名不同而質(zhì)相同。究其本源，痰源于津液運(yùn)化失常，瘀則由離經(jīng)之血形成。津液和血都是源于飲食的精氣，二者能夠相互作用并相互轉(zhuǎn)化，被稱為“津血同源”，由二者各自形成的病理產(chǎn)物也能夠相互影響，即“痰瘀同病”。由于二者從產(chǎn)生到致病的過程中存在多方面的聯(lián)系，整體上呈現(xiàn)互相交結(jié)的狀態(tài)[20-24]。在治法上當(dāng)治痰亦治瘀，相輔相成，治痰不忘化瘀，活血不忘化痰。又如新處方2，其藥物組成為青黛、海蛤、甘草、瓜蔞，方中四味中藥均有清熱解毒兼化痰的功效。據(jù)目前國(guó)內(nèi)外藥理學(xué)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，瓜蔞水煎劑有較顯著的祛痰作用，可有效抑制氨水引起的咳嗽[25-26]。從瓜蔞中分離得到的氨基酸也具有較好的祛痰作用[27]，其作用機(jī)制可能為通過裂解痰液中所含的主要黏液成分黏蛋白，達(dá)到降低痰液黏稠度而利于其排出體外的目的，以及通過促進(jìn)機(jī)體T淋巴細(xì)胞加速成熟達(dá)到調(diào)控免疫反應(yīng)以減少炎性分泌物2個(gè)方面[28]。而瓜蔞皮提取物則可有效降低大鼠血清總膽固醇[29-32]。分析甘草中分離出的各種有效成分，得出具有明顯祛痰作用的有甘草黃酮、甘草浸膏及甘草次酸，其作用強(qiáng)度為甘草次酸>甘草黃酮>甘草浸膏[33-34];而甘草苷、光甘草定還可通過介導(dǎo)p38/MAPK通路，調(diào)控細(xì)胞黏附分子-1（ICAM-1）、血清TNF-α、IL-1、丙二醛（MDA）表達(dá)及核因子κB活性，達(dá)到顯著降低動(dòng)脈中膽固醇水平和調(diào)節(jié)血脂代謝的作用[35-37]。青黛中的有效化學(xué)成分色胺酮、靛玉紅、靛藍(lán)具有抗炎及抗病原微生物作用[38-41]。海蛤作為《本草綱目》及《唐本草》提及的清熱化痰藥，其有效的化痰成分及作用機(jī)制國(guó)內(nèi)外均未見報(bào)道，有待進(jìn)一步的藥理學(xué)研究，以便為治療痰證的新藥研發(fā)提供新的方向。

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（2020-03-04收稿 責(zé)任編輯：芮莉莉）

基金項(xiàng)目：國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)研究室建設(shè)項(xiàng)目（國(guó)中醫(yī)藥科技發(fā)[2012]27號(hào)）;廣東省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目（20191165）

作者簡(jiǎn)介：于俏（1987.06—），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥治療心血管疾病，E-mail：644248609@qq.com

通信作者：吳煥林（1964.02—），男，博士，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥治療心血管疾病，E-mail：2625900306@qq.com