姜義龍,孫全義,許永利,黃 悅

(1. 北京老年醫(yī)院，北京 100095；2. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091)

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎是常見(jiàn)的骨科疾病，患者由于膝關(guān)節(jié)退行性病變導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)功能受損，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能[1]。臨床基礎(chǔ)治療(健康教育、運(yùn)動(dòng)治療、物理治療等)效果不佳的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者，下一步的治療方案首選藥物治療，非甾體抗炎藥是臨床治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的常用藥物，但該藥物長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致皮疹、腎功能損害、胃腸道相關(guān)并發(fā)癥等不良反應(yīng)，并且可導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。長(zhǎng)期以來(lái)中醫(yī)在治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎上積累了非常豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，其治療方式眾多，如湯劑內(nèi)服、中藥外用、中醫(yī)推拿、針灸等，具有療效好、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。補(bǔ)腎祛痹湯是由牛膝、續(xù)斷、杜仲、淫羊藿、狗脊等藥材組成的方劑，具有補(bǔ)益肝腎、健骨祛痹的功效。富血小板血漿是離心提取的血小板濃縮物，具有修復(fù)受損軟骨、促進(jìn)骨愈合的作用，近年來(lái)在骨關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[3]。本研究觀察了補(bǔ)腎祛痹湯聯(lián)合富血小板血漿治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的療效、安全性及其對(duì)患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的影響，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的西醫(yī)診斷參考《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[4]中的相關(guān)規(guī)定:就診前1 個(gè)月出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)持續(xù)性疼痛，且膝關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)有骨擦音，活動(dòng)后癥狀好轉(zhuǎn)，但負(fù)重后加重；X射線片顯示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成；晨僵時(shí)間≤30 min。中醫(yī)證候診斷參考《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(shí)(2015年版)》[5]中肝腎虧虛證：主癥為關(guān)節(jié)隱隱作痛；次癥為腰膝酸軟無(wú)力，酸困疼痛，遇勞更甚；舌象與脈象：舌質(zhì)紅，少苔，脈沉細(xì)無(wú)力。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且中醫(yī)辨證標(biāo)為肝腎虧虛證者；②近期接受過(guò)其他治療者,患者年齡≥50歲；③患者及其家屬對(duì)本次研究均知情同意。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①重度膝關(guān)節(jié)內(nèi)外翻畸形者；②合并惡性腫瘤、器質(zhì)性疾病、凝血功能障礙、免疫功能障礙者；③合并感染性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等其他關(guān)節(jié)疾患者；④有明顯外傷造成半月板損傷、韌帶斷裂者；⑤有膝關(guān)節(jié)手術(shù)史者；⑥治療依從性較差，未能按要求進(jìn)行治療者。

1.4一般資料 選取2017年6月—2019年1月在北京老年醫(yī)院就診的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者146例，均具有膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎典型的臨床表現(xiàn)和體征，均由X射線檢查確診。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法將146 例患者分為2組：對(duì)照組73 例，男42例，女31例；年齡53～69(61.1±3.5)歲；雙膝炎癥28例，單膝炎癥45例；病程2～8(5.18±1.84)年；Kellgren-Lawrance分級(jí)：Ⅰ級(jí)26例，Ⅱ級(jí)47例。觀察組73例，男40例，女33例；年齡54～72(62.0±4.1)歲；雙膝炎癥30例，單膝炎癥43例；病程2～10(5.37±1.96)年；Kellgren-Lawrance分級(jí)：Ⅰ級(jí)22例，Ⅱ級(jí)51例。2組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理要求。

1.5治療方法 對(duì)照組患者采用富血小板血漿治療：抽取患者肘前靜脈血40 mL，采用二次離心法制備富血小板血漿，第一次以1 450 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，提取全部上清液至液固交界面下3 mm，再次以3 370 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，將3/4的上清液丟棄，剩余即為富血小板血漿。取4 mL富血小板血漿注射入膝關(guān)節(jié)病變部位，注射前加入1 mL氯化鈣激活血小板，1次/周，3次為1個(gè)療程，每個(gè)療程間隔1周，共治療2個(gè)療程(8周)。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用補(bǔ)腎祛痹湯治療，組方：牛膝15 g，淫羊藿15 g，續(xù)斷10 g，杜仲10 g，狗脊10 g，黃芪15 g，熟地黃15 g，威靈仙10 g，羌活10 g，獨(dú)活10 g，秦艽5 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，沒(méi)藥10 g，桃仁15 g，紅花15 g，地龍10 g，水蛭5 g，黨參10 g，炙甘草10 g。隨癥加減，低熱心煩、午后潮紅者將熟地黃改成生地黃，加何首烏、枸杞子，疼痛或乏力明顯者加千年健、骨碎補(bǔ)。每日1劑，水煎分早晚2次溫服，4周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程(8周)。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1臨床療效 治療2個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]擬定。痊愈：癥狀和體征均消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)正常，X射線檢查顯示正常；顯效：癥狀和體征明顯改善，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限制，X射線檢查顯示明顯好轉(zhuǎn)；有效：癥狀和體征明顯減輕，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，X射線檢查顯示有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.6.2疼痛程度評(píng)分和膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分 治療前后采用視覺(jué)模擬評(píng)分表(VAS)評(píng)價(jià)患者的疼痛程度，評(píng)分范圍0～10分，評(píng)分越高疼痛越重。采用Lyshlom評(píng)分(包括跛行、疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)不穩(wěn)、下蹲、運(yùn)動(dòng)困難等)評(píng)價(jià)患者的膝關(guān)節(jié)功能，最高100分，分?jǐn)?shù)越高表示膝關(guān)節(jié)功能越好。

1.6.3炎癥因子水平 治療前后抽取所有患者在空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血，提取血清，采用免疫比濁法檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平。相關(guān)試劑盒購(gòu)自南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司。

1.6.4不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2組患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.12組患者臨床療效比較 觀察組的總有效率為91.8%，明顯高于對(duì)照組的79.4%(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎肝腎虧虛證患者治療8周后臨床療效比較

2.22組患者VAS評(píng)分和Lyshlom評(píng)分比較 治療前2組患者VAS評(píng)分和Lyshlom評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者VAS評(píng)分均較治療前明顯降低(P<0.05)，Lyshlom評(píng)分均較治療前明顯升高(P<0.05)；治療后，觀察組患者的Lyshlom評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，VAS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎肝腎虧虛證患者Lyshlom評(píng)分和VAS評(píng)分比較分)

2.32組患者血清炎癥因子比較 治療前2組患者血清IL-1β、IL-6、hs-CRP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者血清IL-1β、IL-6、hs-CRP水平均較治療前明顯降低，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎肝腎虧虛證患者血清炎癥因子水平比較

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3 討 論

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)炎最常見(jiàn)的一種類型，主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、畸形、活動(dòng)受限等，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且長(zhǎng)期的病痛折磨也會(huì)對(duì)患者心理造成不良影響，進(jìn)而導(dǎo)致增加抑郁、焦慮等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。流行病學(xué)研究報(bào)告顯示，我國(guó)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率明顯高于西方國(guó)家[8]，該疾病已成為我國(guó)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前該病發(fā)生機(jī)制尚不明確，大多認(rèn)為其屬于無(wú)菌性炎性疾病的一種，可能因患者關(guān)節(jié)局部發(fā)生異常炎癥，造成機(jī)體大量分泌炎癥因子所致，會(huì)對(duì)軟骨細(xì)胞、軟骨基質(zhì)產(chǎn)生不利影響，進(jìn)而出現(xiàn)基質(zhì)降解問(wèn)題，最終造成疾病的產(chǎn)生。此外，目前研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)是膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，而炎癥因子IL-1β、IL-6、hs-CRP均與機(jī)體的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[9]。其中IL-1β可破壞關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞[10]；IL-6會(huì)對(duì)機(jī)體中骨糖蛋白的合成產(chǎn)生抑制作用，從而促進(jìn)纖維細(xì)胞的合成，最終造成軟骨關(guān)節(jié)破壞不斷加重[11]；hs-CRP屬于全身性炎癥反應(yīng)急性期非特異性標(biāo)志物的一種，也是促進(jìn)炎癥因子生成的重要物質(zhì)[12]，故抑制炎癥反應(yīng)是治療該病的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

富血小板血漿來(lái)源于自體、無(wú)免疫排斥，具有較高的安全性，是西醫(yī)治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的有效方法，該方法能夠抑制大腸桿菌以及金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)，且可有效抑制炎癥因子的分泌[13-14]。此外，富血小板血漿可誘導(dǎo)內(nèi)源性生長(zhǎng)因子的表達(dá)，可促進(jìn)纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)支架的形成，便于細(xì)胞黏附，進(jìn)而可有效促進(jìn)骨組織再生[15]。富血小板血漿中富含多種生長(zhǎng)因子，其中血小板源性生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β均參與骨組織的形成與修復(fù)，因此富血小板血漿可促進(jìn)骨折愈合，加快創(chuàng)面和軟骨修復(fù)[16]。但該方法無(wú)法結(jié)合患者疾病特點(diǎn)實(shí)施針對(duì)性治療，治療效果依然存在不足。

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎在中醫(yī)屬“痹證”范疇，多發(fā)于中老年人群，隨著年齡的增長(zhǎng)，腎精自然虧損，由于肝腎同源，血能化精，精能生血，當(dāng)腎精虧損后，肝血同樣會(huì)日漸匱乏，因此肝腎虧虛型膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎非常常見(jiàn)[17]。郭躍等[18]分析了217例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者的癥候分型，結(jié)果顯示肝腎虧虛型是最常見(jiàn)的三種中醫(yī)證型之一，占比為34.1%。肝主藏血，如肝血不足則筋脈不得濡養(yǎng)，易導(dǎo)致肢體麻木、屈伸不利；腎藏精，精能生髓，精髓又可以化血，如腎氣不足則化血不足，易導(dǎo)致瘀滯，痹阻于四肢則成痹證，故肝腎虧虛型膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎在治療上宜以補(bǔ)益肝腎為主[19]。補(bǔ)腎祛痹湯方中牛膝歸肝經(jīng)、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、逐瘀通經(jīng)的作用，為君藥；淫羊藿補(bǔ)腎壯陽(yáng)、強(qiáng)健筋骨，續(xù)斷和杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、通利血脈，狗脊強(qiáng)腰膝，固腎氣，四者共為臣藥；黃芪、黨參、當(dāng)歸益氣固表、補(bǔ)血活血，熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰，威靈仙和秦艽祛風(fēng)濕、通絡(luò)止痛，羌活和獨(dú)活辛散周身、通痹止痛，川芎、桃仁、紅花活血行氣、祛風(fēng)止痛，沒(méi)藥活血止痛，助秦艽、獨(dú)活止痹通絡(luò)，此十二味藥材均為佐使藥。水蛭破血通經(jīng)，地龍通行經(jīng)絡(luò)，炙甘草調(diào)和諸藥，三者為使藥。諸藥共用可起到補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨、通經(jīng)止痛的功效，切合肝腎虧虛型膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的治療原則。現(xiàn)代藥理研究證明，牛膝[20]、淫羊藿[21]、狗脊[22]、黃芪[23]均有抗炎作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率及Lyshlom評(píng)分明顯高于對(duì)照組，VAS評(píng)分及血清IL-1β、IL-6、hs-CRP水平明顯低于對(duì)照組。再次驗(yàn)證補(bǔ)腎祛痹湯聯(lián)合富血小板血漿治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎療效更好，不僅可有效減輕患者的疼痛，改善患者的膝關(guān)節(jié)功能，且可明顯降低炎癥因子水平，抑制炎性損傷，此外，臨床可根據(jù)患者情況辨證施治，因此應(yīng)用價(jià)值更高。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。