高生偉，李偉榮

(太原市中心醫(yī)院，山西 太原 030000)

頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞是引起缺血性卒中的主要原因之一，通常認(rèn)為閉塞時(shí)間超過4周的稱為慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞[1]。無癥狀慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞卒中復(fù)發(fā)率低，年卒中發(fā)生率<2%，而癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞卒中年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為5%～6%，伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者年卒中復(fù)方風(fēng)險(xiǎn)更高[2-3]。 對于癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞，首先是常規(guī)藥物治療，但效果欠佳。隨著神經(jīng)介入器械和技術(shù)的發(fā)展，血管內(nèi)介入再通技術(shù)治療慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞成為關(guān)注的熱點(diǎn)。血管再通可恢復(fù)腦組織血供，存在血流動(dòng)力學(xué)障礙的患者可能從中獲益，但對于不符合介入治療標(biāo)準(zhǔn)、介入風(fēng)險(xiǎn)高或不愿接受介入治療的這部分患者如何改善其腦灌注狀態(tài)是亟待解決的問題。丁苯酞是我國自主研發(fā)的腦血管領(lǐng)域的一類新藥，本研究觀察了該藥治療癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者的效果，以期為該病的臨床治療提供一種新的思路及策略。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)全腦血管造影(DSA)證實(shí)單側(cè)癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞，癥狀性指既往6個(gè)月內(nèi)有短暫性腦缺血發(fā)作，或輕型卒中(NIHSS≤3分)等臨床癥狀中1項(xiàng)或多項(xiàng)[4]；②年齡60～80歲；③MRS評分≤1分；④患者對研究知情同意。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 3個(gè)月內(nèi)有顱內(nèi)出血者；雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞者；有嚴(yán)重心、肝、腎及肺疾病者；急性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞者；有精神病史者。

1.3一般資料 選取2015年2月—2020年2月在太原市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者56例，按照隨機(jī)化原則分為對照組28例和觀察組28例，2組年齡、性別比例、受教育程度、腦血管危險(xiǎn)因素等情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 2組癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者基線資料比較

1.4治療方法 對照組患者給予阿司匹林腸溶片

(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171021,100 mg/d)+阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408，20 mg/d)等常規(guī)治療；觀察組在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，商品名恩必普，國藥準(zhǔn)字H200550299)口服，(0.2 g/次，3次/d)，療程3個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1CT腦血流灌注參數(shù) 2組治療前后使用德國西門子公司產(chǎn)(SomatomDefinition FLASH)多層螺旋CT進(jìn)行頭顱CT灌注檢查，以4 mL/s的流速經(jīng)肘靜脈團(tuán)注非離子型造影劑碘克沙醇50 mL,延遲7 s后行多期動(dòng)態(tài)掃描，采集圖像。選擇健側(cè)作為相對正常參考，手工勾畫出各層灌注異常區(qū)，由CT灌注軟件自動(dòng)測出達(dá)峰時(shí)間(TTP)、平均通過時(shí)間(MTT)、腦血流量(CBF) 及腦血容量(CBV)值，測量2次，取其平均值，每次測量盡量選擇相同的區(qū)域。將所有灌注參數(shù)值分別與對側(cè)相應(yīng)的參數(shù)值相比，取其比值，得出相對腦血流量(rCBF)、相對平均通過時(shí)間(rMTT)、相對達(dá)峰時(shí)間(rTTP)、相對腦血容量(CBV)。

1.5.2認(rèn)知功能 采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評估2組患者治療前后的總體認(rèn)知功能，該量表由1～2名受過專門培訓(xùn)的臨床醫(yī)生進(jìn)行評估，采用標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)語，使用統(tǒng)一量表問卷。

1.5.3基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9) 治療前后采集2組患者靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清MMP-9水平。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。定量資料符合正態(tài)分布，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料差異性比較采用卡方檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者治療前后腦血流灌注參數(shù)比較 治療前2組患者的 rCBV、rCBF、rMTT、rTTP 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后觀察組患者rCBF明顯高于治療前及對照組(P均<0.05)，rMTT、rTTP均明顯低于治療前及對照組(P均<0.05)，2組rCBV及對照組 rCBF、rMTT、rTTP均無明顯變化(P均>0.05)。見表2。

表2 2組癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者治療前后腦血流灌注參數(shù)比較

2.22組患者治療前后MMSE評分比較 治療前2組患者M(jìn)MSE評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組MMSE評分明顯高于治療前及對照組(P均<0.05)，對照組MMSE評分與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者治療前后MMSE評分比較分)

2.32組患者治療前后血清MMP-9水平比較 治療前2組患者血清MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組血清MMP-9水平明顯低于治療前及對照組(P均<0.05)，對照組血清MMP-9水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者治療前后血清MMP-9水平比較

2.4觀察組rCBF、血清MMP-9與MMSE評分間的相關(guān)性 觀察組治療后rCBF增加值與MMSE評分呈正相關(guān)關(guān)系(r=-0.296，P=0.043)，而與血清MMP-9水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.464，P=0.013 )；血清MMP-9降低值與MMSE評分增加值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.855，P<0.001)。

3 討 論

癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞主要表現(xiàn)為腦血流低灌注導(dǎo)致的短暫性腦缺血發(fā)作或輕型卒中，患者腦部長期存在血流動(dòng)力學(xué)障礙，可能損害患者的認(rèn)知功能[5-6]。對于這種腦血流障礙導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降，最有效的治療方法是改善血供。顱內(nèi)外搭橋治療可改善腦組織血供，但其安全性和有效性仍存在爭議[7]。血管內(nèi)介入再通可恢復(fù)腦組織血供，但再通治療往往技術(shù)難度大，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，再通率不理想，嚴(yán)格篩選的部分患者才能獲益，故探索更為有效治療癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞的方法具有重要意義。

丁苯酞為人工合成的消旋正丁基苯酞，目前研究證實(shí)其可促進(jìn)缺血梗死灶周圍微血管增生，增加缺血半暗帶血流[8-9]，還能夠抑制MMP-9生成，減輕炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷，從而減少神經(jīng)細(xì)胞死亡，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)[10-11]?；谠撍幍纳鲜鲎饔?，本研究通過觀察腦血流灌注參數(shù)和認(rèn)知功能MMSE評分評估了其治療癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞的效果，其中CT灌注成像檢測由于不同測量者之間的測量絕對值可存在較大差異，故采用與健側(cè)對比的半定量技術(shù)(其準(zhǔn)確性已得到認(rèn)可[6])。結(jié)果顯示，治療后觀察組rCBF及MMSE評分明顯高于治療前及對照組，rMTT、rTTP均明顯低于治療前及對照組，提示丁苯酞軟膠囊可明顯改善癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者的腦血流灌注及認(rèn)知功能；2組rCBV變化均不明顯，分析可能與CBV受局部流入及流出血流延遲影響，其相對不穩(wěn)定有關(guān)。

癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者，腦組織長期低灌注，慢性缺氧，毛細(xì)血管纖維化，巨噬細(xì)胞浸潤，小膠質(zhì)細(xì)胞活化，炎性細(xì)胞釋放蛋白酶與自由基[12]，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、細(xì)胞凋亡，加速神經(jīng)退行性變，損害認(rèn)知功能，MMP-9在這一過程中也起到了重要作用。有研究證據(jù)表明，MMP-9與慢性腦缺血、血管性癡呆等疾病有密切聯(lián)系,MMP-9對這些疾病的神經(jīng)元有直接的毒性作用，且血清MMP-9 水平與認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度呈明顯負(fù)相關(guān)[13-15]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清MMP-9水平均明顯低于治療前及對照組。提示丁苯酞軟膠囊可以抑制MMP-9生成，減輕對神經(jīng)元的損傷，從而改善認(rèn)知功能。進(jìn)一步相關(guān)分析顯示，觀察組治療后rCBF增加值與MMSE評分呈正相關(guān)關(guān)系，而與血清MMP-9降低值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；血清MMP-9降低值與MMSE評分增加值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。提示腦血流灌注、血清MMP-9水平與認(rèn)知功能有明顯相關(guān)性。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊可有效改善癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者改善認(rèn)知功能，分析與改善腦血流灌注、減少M(fèi)MP-9生成，抑制炎性損傷有關(guān)。該保守治療方法對于有手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)和禁忌的癥狀性慢性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者或是一個(gè)新的選擇。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。