徐敏，孫超，覃虹，韓潮， 張復(fù)波，楊洋，高偉（天津市第一中心醫(yī)院兒童器官移植科，天津 300192）

肝移植（liver transplantation，LT）是目前治療兒童終末期肝病的唯一有效方式，術(shù)后1、5 年生存率分別為91.1%和 86.3%［1］。兒童肝移植常見的疾病包括膽道閉鎖（biliary atresia，BA）、代謝性疾病、肝臟惡性腫瘤等。BA是一種由肝外膽管梗阻所致的嚴(yán)重膽管疾病，在嬰兒早期即可引起病理性黃疸和肝功能衰竭［2］。BA的發(fā)病率在地理上有所不同，發(fā)病率約為1/5000～1/18000［3］。BA經(jīng)診斷后，應(yīng)行肝門腸吻合術(shù)（Kasai手術(shù)），術(shù)中應(yīng)去除肝門纖維塊。如果不治療，通常在1年內(nèi)進展到終末期肝硬化［2］。在Kasai手術(shù)后，大約50%的BA患者會因為肝硬化在出生后2年內(nèi)需行肝移植［2］。肝臟惡性腫瘤在兒童患者中較為罕見，以肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma，HB）和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）為主［4］。HB是兒童最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，約占所有兒童肝臟腫瘤的70%［4］。HB和HCC占所有兒童惡性腫瘤的0.5%～1.5%［5-6］。目前HB/HCC的主要治療方式為根治性手術(shù)切除及術(shù)后輔助化療［7］。兒童HB多為晚期腫瘤，大多需在手術(shù)切除前接受新輔助化療，使腫瘤降期后行根治性切除［8］。對于無法行R0切除的HB/HCC兒童患者，應(yīng)盡早接受肝移植治療。

對于BA合并肝臟惡性腫瘤的兒童患者，不宜行手術(shù)切除腫瘤，肝移植是有效的治療選擇。本研究回顧性探討了4例術(shù)前診斷為BA，術(shù)后病理回報合并肝臟惡性腫瘤的兒童患者肝移植手術(shù)后未行輔助化療的臨床療效及生存情況。

1 資料與方法

2015年1月1日— 2019年12月31日期間天津市第一中心醫(yī)院兒童器官移植科有4例BA合并肝惡性腫瘤的患者接受肝移植手術(shù)。本研究獲我院倫理委員會批準(zhǔn)（2021N057YY）。4例患者中BA合并HB為3例，BA合并HCC為1例。

回顧性分析這4例患者的術(shù)前基本資料、術(shù)中情況、術(shù)后免疫抑制方案、病理、術(shù)后生存及腫瘤復(fù)發(fā)情況等。

2 結(jié) 果

2.1 受者基本資料：2015年1月1日— 2019年12月31日我科共有926例兒童接受肝移植手術(shù)。其中原發(fā)病為BA的841例，BA合并肝惡性腫瘤4例（HB為3例，HCC為1例）。

所納入的患者均為術(shù)前診斷BA，其中1例術(shù)前腹部增強CT發(fā)現(xiàn)肝占位病變，甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）明顯升高，診斷為BA合并HB，其余3例為肝移植術(shù)后病理診斷為BA合并HB或HCC。4例患者臨床資料詳見表1。

表1 肝惡性腫瘤受者基本資料

2.2 術(shù)后病理：4例患者中，3例患者術(shù)后病理診斷為BA合并HB，均為單發(fā)腫瘤，PRETEXT分期均為Ⅰ期；1例患者術(shù)后病理診斷為BA合并HCC，病理分期為T1NxMx。詳見表2。

表2 術(shù)后病理情況

2.3 術(shù)后管理：肝移植術(shù)后均應(yīng)用他克莫司+激素兩聯(lián)免疫抑制方案。術(shù)后3個月內(nèi)他克莫司血藥濃度維持在7～10 ng/ml，4～6個月維持在5～8 ng/ml，6～12個月維持在4～6 ng/ml，1～2年維持在3～5 ng/ml，2年以后維持在2～4 ng/ml。激素在術(shù)后3個月內(nèi)逐漸減量至停用。所有患者術(shù)前及術(shù)后均未接受輔助化療。常規(guī)應(yīng)用肝素+華法林序貫抗凝治療，維持INR于1.5～2.0之間。術(shù)后監(jiān)測肝功能、凝血功能、他克莫司血藥濃度、AFP，應(yīng)用超聲監(jiān)測移植肝血流情況。

2.4 術(shù)后隨訪情況：4例患者術(shù)后無死亡及移植物丟失等情況發(fā)生，均順利出院。隨訪時間為17～30個月，中位隨訪時間為25.5個月。術(shù)后定期復(fù)查AFP均正常。術(shù)后3個月常規(guī)復(fù)查腹部增強CT，定期復(fù)查移植肝超聲，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

3 討 論

HB是兒童最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，在兒童人群中的發(fā)病率為1.5/1 000 000［9］，多發(fā)生在出生后2年內(nèi)，且多見于男性患兒［10-11］，其組織學(xué)類型可分為上皮型和混合型兩大類。手術(shù)切除是治療HB的主要手段，腫瘤的可切除性決定了是否需要新輔助化療或輔助化療。據(jù)統(tǒng)計，約60%的HB為不可切除［8］。對于不可切除的腫瘤，可先行新輔助化療，如化療不能將腫瘤降期為可切除，應(yīng)及時行肝移植治療［12-13］。目前，手術(shù)根治性切除的治愈率約為70%，遠(yuǎn)高于20世紀(jì)70年代30%的治愈率［10］。相關(guān)研究表明［14］，對于Ⅰ期和Ⅱ期HB的患者，采用4個周期的中等強度術(shù)后化療，5年無事件生存率（event free survival，EFS）分別為91%、100%；對于不可手術(shù)切除的Ⅲ期和Ⅳ期HB患者，其預(yù)后相對較差，5年EFS分別為64%、 25%；而對于可完全切除的Ⅲ、Ⅳ期HB的5年EFS可達83%。目前認(rèn)為，HB的預(yù)后主要取決于AFP水平、診斷時的年齡、是否完整切除及疾病的臨床分期。

HCC約占兒童實體器官惡性腫瘤的1%，占兒童所有肝臟腫瘤的27%，占所有兒童肝移植原發(fā)病的4%［4］。根據(jù)監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)局SEER數(shù)據(jù)庫，兒童肝細(xì)胞癌的發(fā)病率估計為0.47（0.24～0.65）/1 000 000/年［6］。HCC在 成 人 患者中是肝硬化最常見的并發(fā)疾病，但兒童HCC患者中較少存在肝硬化。據(jù)報道，在BA的患者中，HCC的患病率約為1.3%［7］。是否能完整切除腫瘤是治療兒童肝癌的關(guān)鍵。70%的兒童HCC發(fā)生在正常肝臟。因此，只要有足夠的肝功能儲備，均應(yīng)完整切除腫瘤。然而，在兒童肝癌中，只有不到20%的患者可以切除，而其他患者由于腫瘤分期較晚 （多灶性侵犯、血管侵犯、肝外病變）不適合切除［5］。對于非轉(zhuǎn)移性肝癌，最好的治療選擇是手術(shù)根治性切除或肝移植完全切除病肝。根據(jù)SEER對1998 —2009年的數(shù)據(jù)分析［15］，HCC行手術(shù)切除的患者5年生存率約為53.5%。對于無明顯門靜脈高壓癥或無肝功能不全（通常為Child A級）的患者以及無轉(zhuǎn)移或血管侵犯證據(jù)的孤立性HCC或單葉病變的患者，可選擇行手術(shù)切除，不能切除的腫瘤應(yīng)首選肝移植［16］。目前，肝移植被認(rèn)為是治療兒童肝癌最徹底、最有效的方法［4］。

盡管HB及HCC的發(fā)生率很低，但等待肝移植的BA患者發(fā)生的風(fēng)險較普通兒童人群高［16］。對于BA的患者，腫瘤是繼發(fā)于肝硬化，還是先天性惡性腫瘤，目前尚無定論，需要進一步研究。兒童肝惡性腫瘤的診斷相對困難，特別是合并晚期膽汁性肝硬化。通常，BA合并肝硬化的患者由于肝內(nèi)大量再生結(jié)節(jié)，而在影像學(xué)檢查上可能無法發(fā)現(xiàn)孤立性病變，或者被誤認(rèn)為肝硬化再生結(jié)節(jié)而未引起注意。本研究中，4例BA合并肝臟惡性腫瘤的患者中，僅1例在術(shù)前診斷為肝臟惡性腫瘤，其余3例均為術(shù)后病理診斷肝臟惡性腫瘤。其中，患者3的術(shù)前增強CT發(fā)現(xiàn)S2結(jié)節(jié)，結(jié)合AFP結(jié)果，考慮為HB?；颊?術(shù)前超聲并未發(fā)現(xiàn)肝臟占位，雖然腹部增強CT發(fā)現(xiàn)S6富血供結(jié)節(jié)，但由于考慮為血管瘤且術(shù)前并未檢測AFP，因而術(shù)前并未診斷為肝臟惡性腫瘤?；颊?術(shù)前超聲及腹部增強CT均未見肝臟結(jié)節(jié)、占位等陽性征象，在術(shù)后病理確診為HB；患者4移植術(shù)前超聲考慮為肝多發(fā)再生結(jié)節(jié)，腹部增強CT未顯示陽性征象，從而導(dǎo)致漏診。BA合并肝硬化的患者可合并肝臟惡性腫瘤，且術(shù)前影像學(xué)可無陽性征象，常容易漏診、誤診。因此，對于BA的患者，肝移植術(shù)前應(yīng)常規(guī)篩查超聲、腹部增強CT，必要時可檢測AFP及行肝臟MRI檢查，以助于提高診斷肝臟惡性腫瘤的準(zhǔn)確率。

對于BA合并肝臟惡性腫瘤的兒童患者，肝移植是有效的治療方式，但目前對于肝移植術(shù)后是否需要行輔助化療、應(yīng)用何種化療方案尚無共識。目前常用的化療藥物有阿霉素、5-氟尿嘧啶、長春新堿及鉑類［18-22］，對于HCC尚有應(yīng)用吉西他濱、索拉菲尼等靶向藥物的嘗試［23］。國際兒童肝臟不可切除腫瘤觀察站（PLUTO）注冊中心對134個中心報告的肝惡性腫瘤行肝移植的數(shù)據(jù)進行了分析顯示［24］，110例HB的患者中85例接受了輔助化療，25例未接受輔助化療，兩組在生存分析上未見顯著差異；39例肝癌患者中11例接受輔助化療，28例未接受輔助化療，同樣在生存分析無顯著差異。近期研究顯示［25］，HB肝移植后1年和5年總體生存率分別為89.1%和82.6%，HCC肝移植后1年和5年總體生存率分別為94.7%和80.8%。HB復(fù)發(fā)是導(dǎo)致移植物丟失和死亡的最常見原因，大多發(fā)生在肝移植術(shù)后前兩年，通常與肝移植前腫瘤肺部轉(zhuǎn)移和移植前化療后腫瘤壞死率＜50%有關(guān)［26］。本研究中，考慮患者的腫瘤分期尚屬早期、發(fā)病年齡較小、HCC對化療敏感性較差［18］，所有4例肝移植患者在肝移植術(shù)后均沒有接受輔助化療。通過術(shù)后隨訪監(jiān)測肝臟超聲及AFP，在隨訪期內(nèi)所有患者及移植物均存活，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的跡象。但由于病例數(shù)量較少，且隨訪時間較短，尚需定期復(fù)查及隨訪以進一步評價預(yù)后。

BA是兒童肝移植患者中最常見的疾病，但BA合并肝臟惡性腫瘤在兒童患者中較為罕見，其診斷相對困難，易漏診誤診，需謹(jǐn)慎鑒診。肝移植是BA合并肝臟惡性腫瘤有效的治療方式。對于低風(fēng)險患者，移植術(shù)后未行輔助化療的近期療效確切，遠(yuǎn)期療效尚需進一步研究。