劉龍山，李建一，王長希（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植科，廣東 廣州 510080）

移植等待者和接受者罹患疫苗可預(yù)防性的感染性疾病風險增加。應(yīng)盡一切努力確保移植等待者及其家庭成員在移植前已完成建議接種的全部疫苗。由于器官衰竭時對許多疫苗的反應(yīng)減弱，移植等待者應(yīng)該在病程早期接種疫苗。

最新的美國移植學(xué)會傳染性疾病實踐團體（American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice，AST IDCOP）指南回顧了實體器官移植等待者和接受者的疫苗接種情況，討論了疫苗接種的一般原則以及該人群特定疫苗的使用［1］。滅活疫苗和活疫苗均可在移植前接種。移植后疫苗接種的時間應(yīng)根據(jù)疫苗的種類予以適當考慮。滅活疫苗可在移植后3個月開始接種，但流感疫苗最早可在移植后1個月接種。滅活疫苗在移植后是可以安全接種的。越來越多的數(shù)據(jù)表明，減毒活疫苗也可以選擇性地用于移植后患者。移植患者的密切接觸者可以接種大多數(shù)常規(guī)活疫苗。指南對包括肺炎球菌、流感、乙型肝炎、人乳頭瘤病毒和腦膜炎球菌疫苗在內(nèi)的特定疫苗也進行了討論，對減毒活疫苗如麻疹、腮腺炎、風疹和水痘等也進行了討論。重點介紹了季節(jié)性流感疫苗和帶狀皰疹的新疫苗和移植后減毒活疫苗的最新數(shù)據(jù)。

1 醫(yī)護人員和密切接觸者的疫苗接種

移植受者的醫(yī)護人員和密切接觸者，應(yīng)進行充分免疫接種，尤其是每年應(yīng)接種流感疫苗。滅活疫苗應(yīng)作為家庭成員的首選，流感疫苗尤其重要。醫(yī)護人員和密切接觸者最好接種滅活的流感疫苗。如果減毒流感疫苗是唯一選擇，可在接種疫苗后2周內(nèi)施行感染預(yù)防措施。家庭成員和密切接觸者接種活疫苗，對移植受者幾乎沒有風險，但天花和口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗除外。最好為家庭和近距離接觸者接種麻疹、腮腺炎、風疹和水痘疫苗，以降低接觸野生型病毒的風險。寵物也應(yīng)充分免疫。用活疫苗（如犬細支氣管博德特氏菌鼻內(nèi)疫苗）免疫寵物后，傳播的風險很小或沒有。

2 特定疫苗的接種

2.1 流感疫苗的接種：最近一項針對成年和有限的兒童移植流感病毒感染患者的前瞻性隊列研究表明，流感疫苗可以有效減少諸如肺炎和重癥監(jiān)護等并發(fā)癥［2］。目前有幾種流感疫苗的劑型可供選擇，包括標準劑量（每株15 μg）、高劑量（每株60 μg）、MF59佐劑和減毒活疫苗［3］?，F(xiàn)有的免疫原性和安全性數(shù)據(jù)大多與標準劑量三價疫苗有關(guān)，該疫苗的抗體應(yīng)答差異很大，在15%～90%之間，但通常都低于健康對照。在實體器官移植（solid organ transplant，SOT）受者中進行的接種加強疫苗試驗和佐劑疫苗試驗顯示出有利結(jié)果［4-6］。一項在成年SOT患者的隨機試驗中，相對于標準劑量疫苗，高劑量流感疫苗對所有人群的血清轉(zhuǎn)化率和抗體效價均顯著提高［7］，并且在兒童SOT患者中也報告了類似結(jié)果［6］。盡管理論上使用流感減毒活疫苗風險小，還是不建議移植后接種流感活疫苗。如果不慎將減毒活疫苗接種于移植受者，則可以考慮進行抗病毒治療并隨后再次接種滅活流感疫苗?？蔀榈却浦驳幕颊呓臃N流感活疫苗；然而，在移植前至少要兩周才能清除任何與疫苗相關(guān)的病毒復(fù)制。由于每年建議接種流感疫苗，因此需特別注意疫苗接種的時間。就目前的研究結(jié)果來看，移植后最早1個月進行疫苗接種是安全且有效的［8］。

2.2 乙肝疫苗的接種：達到足夠滴度的乙肝疫苗接種可以預(yù)防移植后乙肝新發(fā)感染［9-10］。如果移植等待者抗HBs滴度＜10 U/ml，則應(yīng)盡早予以接種［11-12］。對于終末期腎病患者，建議增加疫苗劑量（40 μg）［13］。盡管反應(yīng)率可能較差，移植后患者也可從高劑量中受益［14］。應(yīng)在最后一劑疫苗后約4周檢查乙型肝炎表面抗體滴度，以記錄保護性滴度。如果患者持續(xù)暴露于乙型肝炎或正在前往高風險地區(qū)，應(yīng)定期連續(xù)評估乙型肝炎表面抗體的滴度。對無應(yīng)答或免疫力下降的患者（抗HBs＜10 U/ml），可以通過使用高劑量（40 μg）疫苗或使用單劑量疫苗并檢查抗HBs進行再接種。

2.3 肺炎球菌疫苗的接種：目前有兩種主要的肺炎球菌疫苗制劑：23價多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine 23，PPSV 23）和13價蛋白結(jié)合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine 13，PCV 13）。結(jié)合蛋白疫苗可誘導(dǎo)T細胞依賴性反應(yīng)，并可能產(chǎn)生更高的抗體親和力，并導(dǎo)致記憶B細胞形成，而PPSV 23則引發(fā)T細胞非依賴性反應(yīng)。因此，推薦在常規(guī)的兒童免疫接種計劃中使用結(jié)合疫苗，包括兒童移植受者。對免疫缺陷成人進行肺炎球菌疫苗接種，建議單劑PCV 13，8周后再接種PPSV 23。第一次接種后5年應(yīng)重復(fù)第二次PPSV 23。對于5歲以上的兒童，應(yīng)接種PPSV 23。小于2歲的兒童應(yīng)根據(jù)國家指南接受13價結(jié)合疫苗。2～6歲的兒童應(yīng)按表1所述接種肺炎球菌疫苗。需要注意的是，PCV 13和MenACWY-D （Menactra）如果同時使用，應(yīng)至少分開4周，因為可能降低肺炎球菌滴度。

表1 移植受者肺炎球菌疫苗接種建議

一旦完成PCV 13接種，應(yīng)在最后一次PCV 13后8周開始PPSV 23給藥。應(yīng)在5年后再注射一次PPSV 23。

2.4 腦膜炎球菌疫苗的接種：建議對所有11～18歲患者，以及滿足以下條件的成人或年僅2個月的嬰兒使用四價腦膜炎球菌結(jié)合疫苗進行疫苗接種：軍人、前往高風險地區(qū)的旅客、生長素不足、終末期補體成分不足（包括獲得性補體不足，例如開始使用依庫珠單抗之前）、患有功能性或解剖性無脾癥以及在校大學(xué)新生。應(yīng)在開始依庫珠單抗之前至少2周完成疫苗接種，為免疫應(yīng)答提供足夠時間。建議檢查本地和國家建議以獲取有關(guān)可用配方和劑量建議的最新信息。

2.5 人乳頭瘤病毒疫苗的接種：與健康對照相比，移植受者與人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染相關(guān)的惡性腫瘤風險更高［15-18］。對于符合適應(yīng)證的患者，應(yīng)在移植前給予3劑疫苗接種計劃。但是，如果在移植前尚未完成所有劑量，則可以在移植后3～6個月開始恢復(fù)其他劑量接種。

2.6 麻疹、腮腺炎和風疹疫苗的接種：由于麻疹、腮腺炎、風疹（measles-mumps-rubella，MMR）疫苗含有減毒活疫苗，雖然文獻中積累的安全數(shù)據(jù)表明它可能在特定人群中使用，但它通常是移植后禁忌證［19-20］。為避免移植后接種，移植前應(yīng)檢查MMR血清學(xué)并對移植等待者進行免疫。血液制品可能會干擾對MMR聯(lián)合疫苗的反應(yīng)，包括注射免疫球蛋白產(chǎn)品、血漿產(chǎn)品和包裝紅細胞等。血液制品和MMR聯(lián)合疫苗接種之間應(yīng)間隔足夠時間。如果需要兩種活疫苗，應(yīng)同時接種或間隔4周接種。年幼嬰兒中的母源抗體會干擾活疫苗的反應(yīng)。因此，MMR最有效是在1歲后接種，此時母體抗體已經(jīng)減弱。但對于可能需要移植的兒童等待者，MMR可在出生后6個月使用。如果在嬰兒滿1歲時仍未進行移植，并且預(yù)計4周內(nèi)不會進行移植，則應(yīng)重復(fù)MMR接種。第1次MMR疫苗接種后4周就可進行第2次疫苗接種。如果可能，所有4～18歲兒童應(yīng)在移植前至少4周內(nèi)完成兩次MMR接種。兩次劑量之間至少要間隔4周。血清學(xué)陰性的成人應(yīng)接受一次MMR接種后進行血清學(xué)檢測。如果沒有發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，可在時間允許的情況下重復(fù)使用一次。

2.7 水痘疫苗的接種：移植前應(yīng)進行水痘（varicella-zoster virus，VZV）血清學(xué)檢查，并對移植等待者進行免疫。與MMR疫苗類似，母體抗體會干擾對水痘疫苗的反應(yīng)，當母體抗體減弱時，疫苗在1歲后接種最有效。對于需要移植的小兒患者可在9個月大時接種水痘疫苗。兩次劑量之間至少間隔4周，但最好間隔3個月。血清陰性的成人患者應(yīng)接種一劑水痘疫苗，并在接種后進行血清學(xué)檢測。如果沒有發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，則在時間允許的情況下重復(fù)接種一次。未發(fā)生血清轉(zhuǎn)化的患者在移植后應(yīng)采取暴露后預(yù)防措施。與MMR一樣，與血液制品接種時間間隔也適用于水痘疫苗。

2.8 帶狀皰疹疫苗的接種：帶狀皰疹疫苗現(xiàn)在有兩種劑型：① 帶狀皰疹減毒活疫苗（live zoster vaccine，LZV）；② 重組亞型帶狀皰疹疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV）。目前推薦使用RZV優(yōu)于LZV預(yù)防帶狀皰疹。一般來說，無論移植受者是否為VZV血清陽性，都應(yīng)避免在移植后使用LZV。對于有帶狀皰疹發(fā)作的患者，可以在活動性發(fā)作消退后的1年內(nèi)給予疫苗接種。

3 未來發(fā)展方向

器官移植等待者和受者疫苗接種仍然是預(yù)防感染相關(guān)的發(fā)病率和病死率的重要組成部分。小兒和成年移植受者還需進行更多研究，以評估疫苗反應(yīng)的優(yōu)化，包括評估移植時間、免疫抑制相互作用以及疫苗配方和劑量。研究疫苗在器官移植受者中的有效性以及可能的效果也是有益的。由于疫苗接種對于器官移植受者免疫原性可能降低，新疫苗研究對于保護這一高風險人群至關(guān)重要。

4 簡要建議

4.1 一般原則：① 應(yīng)檢查所有移植等待者和受者的疫苗接種狀況并制定疫苗接種計劃。② 所有移植等待者應(yīng)按照國家指南更新其常規(guī)疫苗接種。③ 如有可能，應(yīng)在移植前至少2周給予滅活疫苗，以實現(xiàn)充分的免疫應(yīng)答。④ 減毒活疫苗應(yīng)在移植前至少4周接種，以確保與疫苗相關(guān)的病毒復(fù)制在移植前已消除。⑤ 滅活疫苗可在移植后3～6個月開始接種，但流感疫苗可在移植后1個月內(nèi)接種。

4.2 特定疫苗接種：① 建議所有移植等待者和受者都接種流感疫苗。隨機試驗顯示，在移植后受者中同一季節(jié)的大劑量或加強劑量與單一標準劑量相比具有更高的免疫原性，大劑量或加強劑量可能是比標準劑量更好的選擇。② 移植受者如果無意中接種減毒流感活疫苗，可考慮抗病毒治療并隨后再次接種滅活流感疫苗。③ 醫(yī)護人員和密切接觸者最好接種滅活流感疫苗。如果減毒活疫苗是唯一選擇，那么在采取良好的預(yù)防感染措施如在接種疫苗后2周經(jīng)常洗手的情況下可以接種。④ 移植前應(yīng)接種乙肝系列疫苗。可以使用加速計劃，例如0、1、2個月或0、7、21 d接種。較高劑量（40 μg）的疫苗可用于終末期腎病患者。⑤ 乙肝高劑量疫苗（40 μg）推薦在移植后接種。⑥ 可以監(jiān)測滴度以判斷疫苗反應(yīng)，并在必要時再次接種。⑦ PCV 13和PPSV 23肺炎球菌疫苗都可用于移植等待者和受者。對于初次接種疫苗的患者，可以先接種PCV 13，至少要在8周后接種PPSV 23。5年后可以使用PPSV 23增強劑。⑧ 應(yīng)按照當?shù)刂改蠟閮和臃N常規(guī)的四價腦膜炎球菌疫苗。在成人中，對于有危險因素的患者，可以在移植前或之后進行腦膜炎球菌疫苗（ACYW）接種。也可以考慮對高危青少年和成人進行腦膜炎球菌B疫苗接種。⑨ HPV疫苗可在移植前或移植后接種給符合特定年齡標準的高?；颊?。⑩ 年齡≥50歲的移植等待者應(yīng)接受帶狀皰疹疫苗接種。為了避免延誤移植，亞單位疫苗優(yōu)于減毒活疫苗?！?0歲的患者移植后也可以接受亞單位疫苗。小于50歲移植等待者和受者可考慮接種帶狀皰疹疫苗。這種策略的長期益處尚不明確，對于以前接受過水痘疫苗的VZV IgG陰性患者或更年輕的患者，疫苗的有效性也未知。 1 1 MMR和水痘疫苗通常是移植后的禁忌證，但可以在經(jīng)過適當培訓(xùn)和密切隨訪的特定患者中進行。 1 2 對于沒有移植等待者或受者數(shù)據(jù)的滅活疫苗，應(yīng)遵循國家免疫咨詢委員會對一般人群提出的建議。 13 家庭成員和密切接觸者最好接種麻疹、腮腺炎、風疹和水痘疫苗，以防止移植患者接觸野生型病毒。

5 總 結(jié)

總之，《實體器官移植等待者和接受者的疫苗接種：美國移植學(xué)會傳染性疾病實踐團體指南》（2019版）對于移植患者疫苗接種的必要性、種類以及時機進行了詳細的闡述。這些意見是基于數(shù)十年來各種臨床研究數(shù)據(jù)的積累和現(xiàn)有措施的不斷優(yōu)化，我們希望將這些內(nèi)容提供給我國相關(guān)同仁參考，進一步完善器官移植等待者和接受者的疫苗接種，減少移植相關(guān)感染并發(fā)癥的發(fā)生。