姚俊吉，陳見清，譚皓月，汪照炎，2，張治華，2，吳 皓，2，賈 歡，2

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，上海 200011；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耳科學(xué)研究所，上海市耳鼻疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點實驗室，上海 200125

聽神經(jīng)瘤，是起源于前庭神經(jīng)鞘膜的良性腫瘤，占所有顱內(nèi)腫瘤的6%，橋小腦角區(qū)腫瘤的85%［1］。聽神經(jīng)瘤的年發(fā)病率為10/100萬～20/100萬［2］，且隨著影像學(xué)技術(shù)的進步，發(fā)病率（檢出率）呈逐年上升態(tài)勢。聽神經(jīng)瘤的癥狀包括聽力減退、耳鳴、眩暈、面部感覺減退、行走不穩(wěn)等，嚴重者可危及生命。進入21世紀(jì)，聽神經(jīng)瘤治療逐漸向面神經(jīng)功能保留、聽覺功能保留和聽覺重建的方向發(fā)展。由于越來越多的小型聽神經(jīng)瘤（橋小腦角最大徑<1.5 cm）被早期診斷，同時考慮到手術(shù)創(chuàng)傷對患者生活質(zhì)量的影響，治療策略和理念也在逐步從過去的單純手術(shù)切除轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)在的個體化治療，如影像學(xué)隨訪、放射治療（放療）等［3］。而腫瘤的生長模式是個體化治療的關(guān)鍵。根據(jù)國外大樣本的研究［4-7］發(fā)現(xiàn)，并非所有的聽神經(jīng)瘤都持續(xù)生長，30%～60%的腫瘤會停止生長，約5%的腫瘤甚至?xí)s小。但國外這些研究大多基于小型聽神經(jīng)瘤，缺少大型聽神經(jīng)瘤的觀察研究。近年來，國內(nèi)小型聽神經(jīng)瘤的影像學(xué)隨訪、放療等非手術(shù)治療已占大多數(shù)［8］，而部分大型聽神經(jīng)瘤（如年齡較大、唯一聽力耳）也需要非手術(shù)治療［9-10］。但因目前國內(nèi)尚無聽神經(jīng)瘤生長模式的觀察研究，不利于治療方式的合理選擇和及時調(diào)整。此外，聽神經(jīng)瘤的放療效果也應(yīng)該與腫瘤自然生長規(guī)律相比較。本研究旨在通過回顧性研究觀察各型聽神經(jīng)瘤生長速度及臨床表現(xiàn)，分析國內(nèi)患者聽神經(jīng)瘤的自然生長規(guī)律，以期為聽神經(jīng)瘤的個體化治療方案的合理選擇提供更多的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2016年3月至2019年11月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診及隨訪復(fù)診的散發(fā)性聽神經(jīng)瘤的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：有2次或2次以上的術(shù)前增強磁共振（MRI）檢查結(jié)果，影像DICOM文件可收集，并且首末2次MRI檢查間隔時間大于60 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)纖維瘤病2型患者。本研究已得到所在單位倫理委員會批準(zhǔn)（2018-69-T60）。

1.2 臨床資料收集

回顧性收集患者就診過程中的影像DICOM資料（增強MRI）、聽力學(xué)資料（純音聽閾及言語識別率）、臨床表現(xiàn)（聽力下降、耳鳴、眩暈、面部疼痛或麻木）資料等。在不干預(yù)患者治療策略的情況下，進行隨訪記錄（即腫瘤較小或聽力較好者主動采取觀察隨訪策略，其他患者因個人原因被動進行定期影像學(xué)檢查），隨訪期間不進行任何治療。聽力分級采用美國耳鼻咽喉頭頸外科協(xié)會（American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery，AAO-HNS）分級標(biāo)準(zhǔn)：A級，純音聽閾≤30 dB，且言語識別率≥70%；B級，純音聽閾>30 dB且≤50 dB，且言語識別率≥50%；C級，純音聽閾>50 dB，且言語識別率≥50%；D級，言語識別率<50%。其中純音聽閾測定采取0.5、1、2、4 Hz骨導(dǎo)聽閾的平均值，言語識別率采用普通話言語測聽材料進行測試。

1.3 影像學(xué)評估

將患者影像學(xué)數(shù)字資料載入HorosTM軟件（V3.3.6，https://horosproject.org），首先評估是否存在囊性變。隨后，通過測量增強MRI水平位上內(nèi)聽道外橋小腦角最大徑作為腫瘤大小指標(biāo)，若該長度小于內(nèi)聽道內(nèi)腫瘤長度或腫瘤僅限于內(nèi)聽道內(nèi)，則以內(nèi)聽道內(nèi)腫瘤長度作為腫瘤大小指標(biāo)（同一患者2次影像學(xué)測量采用相同的方法）。腫瘤最大徑均由高年資耳神經(jīng)外科醫(yī)師進行數(shù)字建模測量。本研究參考House分期及Samii分期［11-12］，將患者分為4組，即內(nèi)聽道內(nèi)型、小型聽神經(jīng)瘤（橋小腦角最大徑≤10 mm）、中型聽神經(jīng)瘤（10 mm<橋小腦角最大徑<20 mm）、中大型及大型聽神經(jīng)瘤（橋小腦角最大徑≥20 mm）。腫瘤生長速度以單位時間內(nèi)腫瘤最大徑的變化表示：腫瘤年生長速度=（末次隨訪時腫瘤最大徑-初始腫瘤最大徑）／2次隨訪間隔天數(shù)×365，用mm/年（mm/a）表示。生長速度>2 mm/a判定為腫瘤生長，<-2 mm/a判定為縮小，介于兩者之間判定為穩(wěn)定［5］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，定量資料采用x±s表示，定性資料采用頻數(shù)（百分比）表示。采用非參數(shù)檢驗（Kruskal-Wallis檢驗及Mann-Whitney檢驗）比較各年齡分組、腫瘤分級、初診時各聽力分級，不同性別組、不同患側(cè)組、囊性變組與非囊性變組、有突聾組與無突聾組、耳鳴組與非耳鳴組、眩暈組與非眩暈組之間的差異。用Pearson相關(guān)性分析檢驗純音聽閾及言語識別率與腫瘤生長速度之間的關(guān)系。以P<0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

本研究共納入56例患者，其中男性28例，女性28例；患側(cè)位于左側(cè)31例、右側(cè)25例。初診時平均年齡為（48.8±12.0）歲，最小23歲，最大71歲。初診時腫瘤最大徑為（15.9±9.6）mm，末次隨訪時腫瘤最大徑為（18.7±10.4）mm，首末2次MRI的間隔時間為（266.3±313.5）d，平均生長速度為（4.4±4.7）mm/a。本研究中，8例為囊性變聽神經(jīng)瘤，其平均生長速度為（9.4±3.8）mm/a，顯著高于其他48例非囊性變腫瘤［（3.6±4.4）mm/a，P=0.003］。隨訪期間，35例（62.5%）腫瘤生長，20例（35.7%）腫瘤穩(wěn)定，1例（1.8%）腫瘤縮小。40例初診時有可測聽力（AAO-HNS聽力分級A、B、C級）的患者中，16例（40.0%）維持原聽力分級，5例（12.5%）聽力分級好轉(zhuǎn)，19例（47.5%）出現(xiàn)聽力分級下降?；颊唠S訪過程中臨床表現(xiàn)、聽力結(jié)果及影像學(xué)變化如表1總結(jié)。

表1 聽神經(jīng)瘤患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)的自然演變（平均間隔266.3 d，n=56）Tab 1 Natural evolution of clinical manifestations and imaging in the patientswith vestibular schwannoma（averageinterval of 266.3 d，n=56）

2.2 主動觀察隨訪者與被動隨訪者的腫瘤及聽力情況演變

本研究中17例患者因初診時腫瘤較小或聽力較好［13］，主動采取觀察隨訪策略（wait and scan），平均隨訪時間（248.1±149.3）d。初診時腫瘤最大徑為（8.8±3.8）mm；聽力A級者3例、B級4例、C級4例、D級6例。腫瘤生長速度為（2.4±3.6）mm/a，其中7例（41.2%）腫瘤生長，10例（58.8%）腫瘤穩(wěn)定。在有可測聽力的11例患者中，6例（54.5%）維持原聽力分級，3例（27.3%）出現(xiàn)聽力分級好轉(zhuǎn)（2例B到A，1例C到B），2例（18.2%）出現(xiàn)聽力分級下降（1例A到B，1例C到D）。

其余39例患者初診時腫瘤最大徑為（19.1±9.7）mm，聽力A級者4例、B級15例、C級10例、D級10例，因個人原因致手術(shù)等待時間為（274.2±364.3）d。腫瘤生長速度為（5.3±5.0）mm/a，其中28例（71.8%）腫瘤生長，10例（25.6%）腫瘤穩(wěn)定，1例（2.6%）腫瘤縮?。?0歲女性）。在有可測聽力的29例患者中，10例（34.5%）維持原聽力分級，2例（6.9%）出現(xiàn)聽力分級好轉(zhuǎn)，17例（58.6%）出現(xiàn)聽力分級下降。

2.3 腫瘤大小、臨床癥狀與非囊性變腫瘤生長的關(guān)系

在48例非囊性變聽神經(jīng)瘤中，如圖1所示為各型腫瘤的生長情況，其中22例內(nèi)聽道內(nèi)型和小型腫瘤（≤10 mm）的生長速度較26例中型及以上腫瘤（>10 mm）顯著緩慢［（2.1±3.6）mm/avs（4.8±4.7）mm/a，P=0.031］。各年齡段患者腫瘤的生長速度如圖2所示，其中60歲及以上患者的腫瘤生長速度顯著低于60歲以下的患者［（1.7±3.1）mm/avs（4.2±4.6）mm/a，P=0.040］。

圖1 不同大小的非囊性變聽神經(jīng)瘤的生長速度Fig 1 Growth ratesof non-cystic acoustic neuromawith different sizes

圖2 不同年齡非囊性變聽神經(jīng)瘤患者的腫瘤生長速度Fig 2 Tumor growth ratesin the patientswith non-cystic acoustic neuroma of different ages

本組非囊性變腫瘤患者中，有突聾病史者與無突聾病史者間、有耳鳴病史者與無耳鳴者間、有眩暈病史者與無眩暈者間，初診時不同聽力分級患者間的腫瘤生長速度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。腫瘤生長速度與初診時純音聽力測試結(jié)果（r=-0.121，P=0.235）及言語識別率（r=0.161，P=0.141）無相關(guān)性。其他臨床因素如不同患側(cè)、不同性別間的腫瘤生長速度差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05，表2）。

表2 不同臨床特征非囊性變聽神經(jīng)瘤患者腫瘤生長速度的比較Tab 2 Comparison of tumor growth rates in the non-cystic acoustic neuroma patients with different clinical features

3 討論

國內(nèi)聽神經(jīng)瘤的治療方式已與國際接軌，主要采用手術(shù)治療、影像學(xué)隨訪觀察、立體定向放療等。雖然國外已有大量聽神經(jīng)瘤生長的觀察性研究，但涉及大型聽神經(jīng)瘤及國內(nèi)患者聽神經(jīng)瘤生長規(guī)律的數(shù)據(jù)資料仍然缺乏。考慮到散發(fā)性聽神經(jīng)瘤的自然生長規(guī)律對非手術(shù)治療期間的決策改變有重要意義，且能有助于分析立體定向放療的效果，本課題組開展了此次回顧性研究。

聽神經(jīng)瘤的囊性變意味著腫瘤有快速生長傾向［14］。國外文獻［2，7，15］報道囊性變聽神經(jīng)瘤生長速度為（6.1±3.1）mm/a，而非囊性變腫瘤生長速度為2～3 mm/a。本研究病例中囊性變聽神經(jīng)瘤的生長速度亦顯著高于非囊性變組，與國外人群的結(jié)果一致。本組病例的非囊性變腫瘤生長速度為（3.6±4.4）mm/a，略高于國外報道，可能因為部分初診內(nèi)聽道內(nèi)型及小型腫瘤患者確診后失隨訪，導(dǎo)致無癥狀或輕癥（多數(shù)生長慢）患者缺失，引起結(jié)果偏倚。若單純考慮初診后主動采取觀察隨訪策略的患者，其腫瘤生長速度為（2.4±3.5）mm/a，與國外報道相近。而本研究的非囊性變腫瘤中，內(nèi)聽道內(nèi)型及小型聽神經(jīng)瘤生長速度的確相對較慢，直徑≥20 mm的聽神經(jīng)瘤生長速度快，與Fucci等［5］報道相符。

年齡與腫瘤生長速度的關(guān)系目前尚無定論。Sanna M團隊的研究發(fā)現(xiàn)>40歲患者腫瘤生長速度要顯著高于≤40歲的患者［7］，而本研究發(fā)現(xiàn)≥60歲組的患者腫瘤生長相對較慢，但也有研究發(fā)現(xiàn)年齡與腫瘤生長速度無關(guān)［16］。因此這兩者之間的關(guān)系需要結(jié)合腫瘤生物學(xué)特性進一步驗證。

本研究中，是否有突聾、耳鳴、眩暈病史患者的腫瘤生長速度間無顯著差異；初始聽力情況與腫瘤生長速度無顯著相關(guān)，這與Rosenberg等［17］和Jethanamest等［18］報道的結(jié)果相符，可能與聽神經(jīng)瘤生長模式多變有關(guān)，因此初診時無法通過臨床表現(xiàn)來預(yù)測聽神經(jīng)瘤的生長速度。

對于本研究中有可測聽力的內(nèi)聽道內(nèi)型及小型腫瘤患者，在平均8個月左右的隨訪期后近82%未出現(xiàn)聽力下降，與國外文獻報道［19］接近；而在有可測聽力的中型及以上腫瘤患者中，僅41.4%患者能在相近時間段內(nèi)未出現(xiàn)聽力下降。其他研究［20-21］報道聽神經(jīng)瘤術(shù)后總體聽力保留率在31%～35%，其中聽力為AAO-HNSA級的小型聽神經(jīng)瘤患者，術(shù)后2～5年聽力保留率相對較好（中等水平，>50%～75%），但10年后聽力保留率有所下降（較低水平，>25%～50%）；對于采取觀察隨訪的聽神經(jīng)瘤患者，2年后聽力保留率較高（較高水平，>75%～100%），但呈明顯逐年下降的趨勢，5年后聽力保留率呈中等水平，10年后呈較低水平。本中心前期研究［22］表明，有可測聽力的內(nèi)聽道內(nèi)型及小型聽神經(jīng)瘤患者的術(shù)后聽力保留率為60%，而本組同類患者的同期聽力保留率近82%，因此對于該類患者可建議先觀察隨訪，對其短期內(nèi)維持原有生活質(zhì)量有一定幫助。

金寨縣紅色旅游主要營銷的重點放在新中國成立前該縣紅色旅游方面，例如各種紅軍舊址與名人故居，卻不知還有一處六安紅軍郵局。六安紅軍郵局位于金寨縣湯家匯鎮(zhèn)老街上徐氏宗祠——赤城縣郵政局遺址。在炮火硝煙中誕生的中華蘇維埃赤色郵政六安紅軍郵局，印證著紅軍的足跡，是目前中國僅存兩處的紅軍郵局之一，在中國郵政史上，是不可替代的寶貴文物。此處不僅安徽人知道的不多，即使在六安本地也鮮為人知，六安紅軍郵局可以與當(dāng)?shù)氐奈幕a(chǎn)品結(jié)合，并在原有基礎(chǔ)上加以創(chuàng)新，開發(fā)出具有特色的旅游產(chǎn)品。

本研究初步對國內(nèi)聽神經(jīng)瘤患者的生長模式進行分析，研究例數(shù)和隨訪時間有一定局限性，進一步的長時間隨訪和大樣本量研究能更好地完善上述結(jié)果。

綜上所述，囊性聽神經(jīng)瘤生長較快，建議盡早進行手術(shù)切除。內(nèi)聽道內(nèi)型及橋小腦角最大徑≤10 mm或年齡60歲及以上的患者腫瘤一般生長較慢，可酌情采用影像學(xué)隨訪觀察等方式，且短期聽力下降的風(fēng)險較小。本研究初步觀察了中國人群聽神經(jīng)瘤短期自然生長規(guī)律，可為聽神經(jīng)瘤的個性化治療、與立體定向放療的結(jié)果作對比提供一定依據(jù)。

參·考·文·獻

[1] Nikolopoulos TP,Fortnum H,O'Donoghue G,et al.Acoustic neuroma growth[J].Otol Neurotol,2010,31(3):478-485.

[2] Stangerup SE,Caye-Thomasen P,Tos M,et al.The natural history of vestibular schwannoma[J].Otol Neurotol,2006,27(4):547-552.

[3] Flickinger JC,Kondziolka D,Niranjan A,et al.Results of acoustic neuroma radiosurgery:an analysis of 5 years′experience using current methods[J].JNeurosurg,2001,94(1):1-6.

[4] Raut VV,Walsh RM,Bath AP,et al.Conservative management of vestibular schwannomas:second review of a prospective longitudinal study[J].Clin Otolaryngol Allied Sci,2004,29(5):505-514.

[5] Fucci MJ,Buchman CA,Brackmann DE,et al.Acoustic tumor growth:implicationsfor treatment choices[J].Am JOtol,1999,20(4):495-499.

[6] Bozorg Grayeli A,Kalamarides M,Ferrary E,et al. Conservative managementversussurgery for small vestibular schwannomas[J].Acta Otolaryngol,2005,125(10):1063-1068.

[7] Patnaik U,Prasad SC,Tutar H,et al.The long-term outcomes of wait-andscan and the role of radiotherapy in the management of vestibular schwannomas[J].Otol Neurotol,2015,36(4):638-646.

[8] 孫時斌,劉阿力,羅斌,等.伽瑪?shù)吨委熉犐窠?jīng)鞘瘤的MRI隨訪及臨床分析[J].中華放射學(xué)雜志,2004,38(10):1042-1046.

[9] 火子榕,張治華,黃琦,等.唯一聽力耳聽神經(jīng)瘤患者人工耳蝸植入療效分析[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2016,51(6):408-413.

[10] Lassaletta L,Aristegui M,Medina M,et al.Ipsilateral cochlear implantation in patients with sporadic vestibular schwannoma in the only or best hearing ear and in patients with NF2[J].Eur Arch Otorhinolaryngol,2016,273(1):27-35.

[11] Hitselberger WE,House WF. Classification of acoustic neuromas:supplement to the monograph on transtemporal bone microsurgical removal of acoustic neuromas[J].Arch Otolaryngol,1966,84(3):245-246.

[12] Samii M,Matthies C.Management of 1 000 vestibular schwannomas(acoustic neuromas):surgical management and results with an emphasis on complications and how to avoid them[J].Neurosurgery,1997,40(1):11-21,discussion 21-23.

[13] 中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會,中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會.聽神經(jīng)瘤診斷和治療建議[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2014,49(3):181-186.

[14] Huo ZR,Zhang ZH,Huang Q,et al.Clinical comparison of two subtypes of cystic vestibular schwannoma:surgical considerations and outcomes[J].Eur Arch Otorhinolaryngol,2016,273(12):4215-4223.

[15] Koos WT,Day JD,Matula C,et al.Neurotopographic considerations in the microsurgical treatment of small acoustic neurinomas[J].JNeurosurg,1998,88(3):506-512.

[16] Paldor I,Chen AS,Kaye AH.Growth rate of vestibular schwannoma[J].JClin Neurosci,2016,32:1-8.

[17] Rosenberg SI.Natural history of acoustic neuromas[J].Laryngoscope,2000,110(4):497-508.

[18] Jethanamest D,Rivera AM,Ji H,et al.Conservative management of vestibular schwannoma:predictors of growth and hearing[J].Laryngoscope,2015,125(9):2163-2168.

[19]Stangerup SE,Caye-Thomasen P.Epidemiology and natural history of vestibular schwannomas[J].Otolaryngol Clin North Am,2012,45(2):257-268,vii.

[20] Carlson ML,Vivas EX,McCracken DJ,et al.Congress of neurological surgeons systematic review and evidence-based guidelines on hearing preservation outcomes in patients with sporadic vestibular schwannomas[J].Neurosurgery,2018,82(2):E35-E39.

[21] Preet K,Ong V,Sheppard JP,et al.Postoperative hearing preservation in patients undergoing retrosigmoid craniotomy for resection of vestibular schwannomas:a systematic review of 2 034 patients[J].Neurosurgery,2020,86(3):332-342.

[22] Zhu WD,Chen HS,Jia H,et al.Long-term hearing preservation outcomes for small vestibular schwannomas:retrosigmoid removalversusobservation[J].Otol Neurotol,2018,39(2):e158-e165.