于燕喬，史大卓，駱金文，歐陽嘉慧，李圣耀

急性心肌梗死（AMI）以其高致殘率和致死率，嚴(yán)重威脅人類生命健康。近年來，我國AMI發(fā)生率快速增長，且有年輕化趨勢，防治AMI任務(wù)艱巨[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是救治AMI患者的關(guān)鍵手段，據(jù)統(tǒng)計，每年約有90%的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者和50%的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者需行PCI治療[2]。PCI可使AMI患者的閉塞血管再通，恢復(fù)急性梗死期缺血心肌組織的血供，限制心肌梗死面積，降低再發(fā)心梗風(fēng)險[3,4]，顯著提高了AMI患者的存活率，但因術(shù)中冠脈側(cè)支血流中斷等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、心肌缺血再灌注損傷、心室重構(gòu)、微循環(huán)障礙等常導(dǎo)致AMI患者PCI術(shù)后一定程度的心功能水平下降[5]。心功能不全是誘發(fā)心血管不良事件、影響遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素之一[6]。一項納入了16項研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)[7]：與常規(guī)藥物治療相較，PCI并不能逆轉(zhuǎn)AMI患者遠(yuǎn)期心功能下降。即使應(yīng)用了最佳的現(xiàn)代藥物治療，如β受體阻滯劑、血管緊張素酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等[8]，3年內(nèi)仍有高達(dá)1/3的高齡AMI患者發(fā)展為心衰[9]，如何進(jìn)一步改善AMI患者PCI術(shù)后的心功能對于降低死亡率、改善生活質(zhì)量具有重要意義。

血塞通注射液主要成分是三七總皂苷，是中藥三七的主要有效成分。動物實驗發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷具有保護(hù)心肌及血管內(nèi)皮細(xì)胞、減輕炎癥反應(yīng)、抑制血小板聚集、減輕心肌再灌注損傷[10-13]等作用；臨床研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可緩解缺血性心臟病患者胸痛癥狀[14]、改善心電圖缺血表現(xiàn)[15]、調(diào)節(jié)血脂[16]等。有研究系統(tǒng)評價了血塞通治療冠心病的療效，證實了血塞通可有效改善心絞痛癥狀及患者心電圖表現(xiàn)[17]，但其對急性心肌梗死PCI術(shù)后患者的心功能影響仍缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究采用Meta分析方法，評價血塞通注射液對急性心肌梗死PCI術(shù)后患者心功能的影響，為其臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型與對象采用隨機(jī)對照試驗（RCT），明確診斷為AMI行PCI術(shù)治療患者，無其他并發(fā)癥，年齡、性別、病程或病期不限。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟學(xué)會/世界心臟病聯(lián)盟第三版《心肌梗死通用定義》[18]。

1.1.2 干預(yù)措施所有患者均使用2017版ESC《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[19]、2020年ESC《非ST段抬高型急性冠脈綜合征的管理》[20]中推薦的西醫(yī)常規(guī)用藥，包括阿司匹林、氯吡格雷、肝素及他汀類等。對照組只使用西醫(yī)常規(guī)用藥，治療組在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用血塞通注射液，劑量和療程不限。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：①左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；②腦鈉肽（BNP）。次要結(jié)局指標(biāo)：①超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）；②腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①血塞通劑型為膠囊；②急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；③治療過程中應(yīng)用其他中藥；④重復(fù)發(fā)表的研究；⑤原文結(jié)局指標(biāo)不包含上述結(jié)局指標(biāo)，或主要結(jié)局指標(biāo)測量工具為非通用版本。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、維普、中國知網(wǎng)與萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索其中收錄的關(guān)于血塞通注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療PCI后AMI的RCT，同時追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時限為自2000年1月1日至2020年9月30日，語種限中英文。檢索采取主題詞與自由詞結(jié)合的方法，英文檢索詞包括：xuesaitong injection、percutaneous coronary intervention、acute myocardial infarction；中文檢索詞包括：血塞通注射液、心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。

框1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選、信息提取與質(zhì)量評價文獻(xiàn)篩選由兩名研究者獨立完成，對標(biāo)題及摘要符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文檢索和分析后篩選出合格文獻(xiàn)，并采集相關(guān)資料。采集信息主要包括：①納入研究的基本資料，包括文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表日期等；②患者的基本信息，包括性別、年齡、納入例數(shù)等；③干預(yù)措施，包括治療組的干預(yù)措施、對照組的干預(yù)措施及不同之處；④結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)；⑤可能存在的偏倚。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價根據(jù)Cochrane Handbook[21]中推薦的偏倚風(fēng)險評估方法進(jìn)行評價。主要評價內(nèi)容包括納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、是否分配隱藏及采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否進(jìn)行選擇性報告等。評價結(jié)果分為低風(fēng)險、不清楚和高風(fēng)險。對納入的文獻(xiàn)，由兩位研究者獨立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，如遇到分歧由第三位研究者參與討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用RevMan5.4軟件進(jìn)行分析[22]，其中LVEF、BNP、hs-CRP、TNF-α均為計量資料，以均差（MD）表示，計算95%可信區(qū)間（CI）。使用I2檢驗分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若P＞0.1或I2＜50%提示各研究之間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。若存在較高異質(zhì)性，則對相關(guān)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析或描述性分析，Meta分析結(jié)果以森林圖表示。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1614篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入9個RCTs。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險評價結(jié)果納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析

2.3.1 LVEF6項研究[23-26,30,31]報告了血塞通注射液治療急性心梗患者PCI術(shù)后的LVEF變化，異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=91%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析，結(jié)果顯示，血塞通注射液能明顯提高LVEF水平，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=5.07，95%CI：2.37～7.77，P=0.0002），圖3。該研究異質(zhì)性較高，故采用逐一刪除單個研究的方法進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)剔除郭權(quán)彪的研究[30]后，異質(zhì)性消失（I2=0%，P=0.58），且Meta分析結(jié)果并未發(fā)生方向性改變，因此可推測該研究是異質(zhì)性的主要來源。

圖3 血塞通注射液聯(lián)合常規(guī)治療對急性心肌梗死患者左室射血分?jǐn)?shù)影響的Meta分析森林圖

2.4.2 BNP共5項研究[23-25,28,30]報告了血塞通注射液治療急性心?；颊逷CI術(shù)后的BNP變化，異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=100%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析，結(jié)果顯示，血塞通注射液能明顯降低BNP水平，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-167.48，95%CI：-381.95～46.99，P=0.13），圖4。該研究異質(zhì)性較高，故采用逐一刪除單個研究的方法進(jìn)行敏感性分析。當(dāng)剔除喬智力的研究[30]后，異質(zhì)性降低（I2=0%，P=0.52），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示治療組與對照組降低BNP水平的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-78.79，95%CI：-95.77～-62.00，P＜0.0001），可推測該研究是異質(zhì)性的主要來源?？赡苡捎谄溲芯恐谢颊吣挲g較高，BNP受患者年齡及伴隨基礎(chǔ)疾病不同等因素影響所致。

圖4 血塞通注射液聯(lián)合常規(guī)治療對急性心肌梗死患者腦鈉肽影響的Meta分析森林圖

2.4.3 hs-CRP共5項研究[24,25,27-29]報告了血塞通注射液治療急性心?；颊逷CI術(shù)后的hs-CRP變化，異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=99%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，血塞通注射液能明顯降低hs-CRP水平，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-2.68，95%CI：-4.85～-0.51，P=0.02），圖5。結(jié)果異質(zhì)性較高，故采用逐一剔除單個研究的方法進(jìn)行敏感性分析。對比前后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，I2均≥90%，刪除任何研究都無法減少異質(zhì)性。按照對照組西藥治療方案進(jìn)行亞組分析，各亞組分析結(jié)果與整體結(jié)果一致，均顯示在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上結(jié)合血塞通注射液可顯著降低急性心肌梗死PCI術(shù)后患者的hs-CRP水平（圖6）。

圖5 血塞通注射液聯(lián)合常規(guī)治療對急性心肌梗死患者h(yuǎn)s-CRP影響的Meta分析森林圖

圖6 血塞通注射液聯(lián)合常規(guī)治療對急性心肌梗死患者h(yuǎn)s-CRP影響的亞組分析森林圖

2.4.4 TNF-α共3項研究[24,27,29]報告了血塞通注射液治療AMI患者PCI術(shù)后TNF-α的變化，異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性較大（P=0.003，I2=83%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與常規(guī)西藥相比，血塞通注射液能明顯降低TNF-α水平，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-5.48，95%CI：-8.99～-1.98，P=0.002），圖7。結(jié)果異質(zhì)性較高，故采用逐一剔除單個研究的方法進(jìn)行敏感性分析。當(dāng)剔除周姝[24]研究后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性消失（I2=0%，P=0.58），且Meta分析結(jié)果并未發(fā)生方向性改變，因此可推測該研究是異質(zhì)性的主要來源。其原因可能為其研究未在術(shù)前應(yīng)用血塞通注射液及血塞通注射液使用劑量不同。

圖7 血塞通注射液聯(lián)合常規(guī)治療對急性心肌梗死患者TNF-α影響的Meta分析森林圖

3 討論

本Meta分析結(jié)果表明，與單純應(yīng)用常規(guī)西藥相比，聯(lián)合使用血塞通注射液可更好提高AMI患者行PCI術(shù)后的LVEF，降低BNP水平，同時可降低炎癥因子hs-CRP、TNF-α水平。

急性心肌梗死最常見機(jī)制為不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊破裂，血小板活化聚集，引發(fā)冠狀動脈急性閉塞，冠脈血流中斷，心肌缺血、缺氧，最終損傷、壞死，甚至引發(fā)心力衰竭[32]。及時的冠脈介入治療顯著改善AMI患者預(yù)后，但冠脈支架的植入可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)一步激活炎癥因子如TNF-α、hs-CRP等的釋放。TNF-α是促炎細(xì)胞因子，可促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊破裂，在動脈粥樣硬化和血栓級聯(lián)反應(yīng)過程中都發(fā)揮重要作用[33]。hs-CRP也是重要的炎性細(xì)胞因子，其含量不僅能反映體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度，還可預(yù)測動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性及心血管不良事件發(fā)生[34,35]。此外，炎癥反應(yīng)參與促進(jìn)心肌組織重構(gòu)、加速心肌細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致心功能惡化[36,37]。因此，降低炎癥因子水平可能有助于保護(hù)AMI行PCI術(shù)患者的心功能。

既往研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷具有保護(hù)心肌細(xì)胞，增加心肌收縮力，減輕缺血再灌注損傷，改善心功能的功效[38]。此外，三七總皂苷還可通過抑制TNF-α、白介素-6等促炎細(xì)胞因子生成、促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子如白介素-10釋放等途徑，來干預(yù)炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展過程。本Meta分析結(jié)果顯示，血塞通注射液可顯著降低炎癥因子TNF-α和hs-CRP水平，具有良好抗炎作用，抑制炎癥反應(yīng)可能是血塞通注射液改善AMI患者PCI術(shù)后心功能的潛在作用機(jī)制之一。

本系統(tǒng)評價存在以下局限性：①納入研究多為小樣本研究，觀察時間較短，研究質(zhì)量偏低，對出血、主要不良心血管事件等的觀察尚缺乏數(shù)據(jù)，多未報道盲法的實施，可能存在一定偏倚風(fēng)險，未來應(yīng)進(jìn)行多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗，以進(jìn)一步確證血塞通注射液的療效與安全性；②由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，因此未檢測發(fā)表偏倚風(fēng)險，結(jié)果有夸大血塞通注射液療效的可能性；③未檢索灰色文獻(xiàn)；④仍存在未能解釋的異質(zhì)性。

綜上，與單純常規(guī)西藥治療相比，聯(lián)用血塞通注射液可有效改善急性心肌梗死PCI術(shù)后患者的心功能，降低炎癥因子水平。