高麗萍 曹風軍

惡性膠質瘤是成人最常見的原發(fā)性中樞神經系統腫瘤，占所有惡性腦腫瘤的70%以上[1]。已接受標準治療的惡性膠質瘤的復發(fā)率仍然較高。近年來，再程放療已逐漸成為了復發(fā)性惡性膠質瘤的重要治療手段[2]。多項研究表明，大分割立體定向放療(簡稱大分割放療)對于復發(fā)性惡性膠質瘤已展現了較好的療效[3-5]。然而，大分割放療所導致的不良反應，尤其是放射性腦壞死嚴重影響了患者的生活質量。研究表明，大分割放療聯合貝伐珠單抗可改善患者腦水腫，降低其放射性腦壞死的發(fā)生[6-7]。重組人血管內皮抑制素也是抗血管生成藥物，目前關于大分割放療聯合重組人血管內皮抑制素治療復發(fā)性腦膠質瘤的研究較少。本研究回顧性分析了我院21例復發(fā)性腦膠質瘤患者的臨床資料，探討大分割放療聯合重組人血管內皮抑制素治療復發(fā)性腦膠質瘤的臨床療效和安全性。

對象與方法

1.對象：回顧性納入2015年1月～2019年6月于我中心就診的復發(fā)性腦膠質瘤患者21例。納入標準：(1)經組織學或細胞學確診為腦膠質瘤；(2)既往接受腦膠質瘤標準治療方案治療后復發(fā)且不能手術或因個人原因不愿手術；(3)接受大分割放療聯合重組人血管內皮抑制素治療；(4)兩次放療間隔時間>6個月；(5)卡氏體力狀況(KPS)評分>60分；(6)治療后生存期>3個月；(7)顱腦磁共振檢查結果至少有1個可測量病灶；(8)肝腎功能及造血系統正常；(9)治療前均簽署知情同意書。排除標準：(1)資料不全；(2)年齡<18歲；(3)有嚴重精神疾病，無法配合隨訪；(4)住院期間發(fā)生急性心力衰竭、急性腎損傷；(5)合并其他器官原發(fā)腫瘤；(6)非腦膠質瘤直接相關原因死亡。

2.方法

(1)一般資料和臨床資料：收集所有患者的一般資料(性別、年齡)和臨床資料(膠質瘤分級、腫瘤體積、中位放射野的數量、初次放療與再次放療間隔時間)。

(2)治療方法:所有患者采取大分割放療聯合重組人血管內皮抑制素的治療方法。在放療前1周開始靜脈滴注重組人血管內皮抑制素15 mg+500 ml生理鹽水，連續(xù)14天，并輔以甘露醇、地塞米松等藥物對癥處理。放療方法：患者取仰臥位，面罩固定頭部，行增強CT定位，掃描范圍為顱頂至環(huán)狀軟骨，層厚2 mm。將定位圖像傳至ECLIPSE計劃系統，與顱腦MRI圖像相融合。于計劃系統上勾畫腫瘤區(qū)(GTV)，GTV外放2 mm作為膠質瘤計劃靶區(qū)(PGTV)，并勾畫相關危及器官。處方劑量：調強放療(IMRT)6Mv-X 95%PGTV 30Gy/5Gy/6f(腫瘤體積≤30 cm3)或95%PGTV 40Gy/4Gy/10f(腫瘤體積>30 cm3)。

(3)觀察指標：治療期間患者每周檢查血常規(guī)、肝腎功能、電解質、心電圖等，用于評價不良反應。隨訪時間截至2020年11月31日。

(4)療效及不良反應評估：患者的療效評價依據RANO標準[8-9]。于放療結束后6周評價近期療效，評價結果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及病情進展(PD)?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%。無進展生存(PFS)期從放療結束直至腫瘤進展。總生存(OS)期從放療結束至患者死亡或隨訪期截止。不良反應評定按照不良事件通用術語(CTCAE V4.03)進行評估。

結 果

1.一般資料和臨床資料：21例患者中男11例，女10例，年齡28～67歲，平均年齡(50.90±11.14)歲，中位腫瘤體積為20(4，55)cm3，中位放射野的數量為7(5，10)個野。所有患者初次放療與再次放療間隔時間均>9個月。其中2例患者為Ⅱ級膠質瘤，19例患者為Ⅲ～Ⅳ級膠質瘤。

2.近期療效評估結果：患者的ORR為76.2%，其中CR 5例(23.8%)，PR 11例(52.4%)，SD 4例(19.0%)，PD 1例(4.8%)。

3.PFS期及OS期結果：截至到最終的隨訪時間，18例(85.7%)患者已經死亡。患者的中位PFS期為7.2(4.5，15.0)個月，1年存活率是為52.4%(11例)。21例患者的中位OS期為13.2(6.3，20.1)個月。將19例高級別(Ⅲ級和Ⅳ級)患者的病理類型分類進行生存分析，結果顯示患者的中位OS期與病理類型有關(P<0.01)。Ⅲ級膠質瘤患者的中位OS期為18.3(16.5，20.1)個月，Ⅳ級膠質瘤患者的中位OS期為10.0(8.8，11.2)個月。見圖1。

圖1 高級別復發(fā)性腦膠質瘤患者的生存曲線

4.安全性評價分析：隨訪期間有1例患者出現高血壓，無患者出現蛋白尿。僅2例患者在放療后出現神經癥狀(癲癇、認知功能障礙等)加重。所有患者臨床和影像學隨訪結果未見放射性腦壞死，不良反應大多經對癥處理后，癥狀緩解。見表1。

表1 21例復發(fā)性腦膠質瘤患者的不良反應情況[例，(%)]

討 論

惡性膠質瘤尤其是高級別膠質瘤患者的復發(fā)率較高，預后較差。目前對復發(fā)性惡性膠質瘤的治療方式主要是二次手術、再程放療及化療[10]。二次手術可以改善患者的OS期，但僅不到30%的患者有手術機會[11]。雖然化療也能提高患者的OS期，但同時也會帶來嚴重的不良反應。近年來，再程放療作為復發(fā)性惡性膠質瘤的可選治療手段，逐年受到重視[2]。既往對于復發(fā)性膠質瘤的再程放療多采用常規(guī)分割模式，然而其治療周期長、療效有限，患者的中位OS期約為10.0個月[12]。

大分割放療通過提高單次分割劑量，可有效提高腫瘤局部控制率[13]。多項研究結果表明，大分割放療對于復發(fā)性惡性膠質瘤已經展現了較好的療效[1,3-5]。然而，腦組織作為晚反應組織，對單次分割劑量的敏感性較高。因此，大分割放療可能造成嚴重的放射性腦壞死。相關研究報道顯示，單純大分割放療治療復發(fā)性高級別膠質瘤后放射性腦壞死比例高達12.5%，且伴有較重的惡心、嘔吐、頭暈、頭痛等臨床癥狀[14]，限制了其在臨床中的應用。因此，探索降低大分割放療所致的不良反應(尤其是放射性腦壞死)的輔助治療手段對于推廣大分割放療應用于復發(fā)性腦膠質瘤患者的治療具有重要意義。

貝伐珠單抗作為經典的抗血管生成藥物，可通過競爭性抑制血管內皮生長因子(VEGF)與內皮細胞表面的VEGF受體(VEGFR)相結合，抑制新生血管生成，降低血管通透性[15]，使腫瘤血管正?；粡V泛應用于難治性腦水腫，且對降低放射性腦壞死的發(fā)生有重要意義[6]。Park等[7]研究發(fā)現，對復發(fā)性惡性腦膠質瘤患者采用16 Gy單次照射時，使用貝伐珠單抗組的患者放射性腦壞死率為9%，而未使用該藥物的患者放射性腦壞死率高達43%。綜合多項臨床研究結果表明，大分割放療聯合貝伐珠單抗治療復發(fā)性腦膠質瘤的中位OS期為9.3～12.5個月，中位PFS期為5.1～7.3個月，放射性腦壞死的發(fā)生率<5%，且頭痛、頭暈、現有神經癥狀惡化等相關臨床癥狀明顯減輕[1,16-17]，展現出了大分割放療聯合抗血管生成藥物在復發(fā)性惡性膠質瘤治療中的應用前景。

小分子酪氨酸激酶抑制劑(如阿帕替尼、安羅替尼等)也是抗腫瘤血管生成藥物。雖可改善患者的腦水腫，但其高血壓、蛋白尿、惡心嘔吐及骨髓抑制等不良反應較多，且多應用于腦轉移瘤，在復發(fā)性腦膠質瘤中并不適用[6,18]。

重組人血管內皮抑制素是一種泛靶點血管內皮細胞抑制劑[6]。其能特異性抑制新生血管的內皮細胞遷移，誘導內皮細胞凋亡，并可下調腫瘤細胞表面的VEGF表達水平及蛋白水解酶的活性，多靶點發(fā)揮抗血管生成作用，也能改善腫瘤組織乏氧，提高放療的敏感性[19-20]。廖洪映等[21]研究了重組人血管內皮抑制素聯合全腦放療對肺腺癌伴多發(fā)腦轉移患者療效的影響，結果提示重組人血管內皮抑制素聯合放療可提高患者的局部近期療效，并降低患者的腦水腫指數。

在本研究中，21例患者采用大分割放療聯合重組人血管內皮抑制素的治療方式，近期療效好，ORR為76.2%，中位PFS期為7.2個月，中位OS期為13.2個月，與已有的關于大分割放療聯合貝伐珠單抗治療復發(fā)性腦膠質瘤的療效報道類似[16-17]，不良事件發(fā)生率低，且多數為1級和2級，治療及隨訪期未發(fā)現放射性腦壞死，提示大分割放療聯合重組人血管內皮抑制素對復發(fā)性腦膠質瘤患者是安全有效的臨床治療方法。

綜上所述，對于復發(fā)性腦膠質瘤患者，大分割放療聯合重組人血管內皮抑制素的治療方式安全有效，值得在臨床中推廣。但本研究仍存在一定的局限性，腦膠質瘤的發(fā)病率較低，單中心臨床研究樣本量少，且為回顧性研究，需要進一步的多中心、大樣本的前瞻性研究來驗證。