商臻 明茜 吳佳穎 袁宏艷 肖毅

移植后淋巴組織增殖性疾病(PTLD)為在器官移植患者中因長(zhǎng)期免疫抑制引起的一組由淋巴系統(tǒng)增生性到腫瘤性的異質(zhì)性疾病，其發(fā)病率約為2%～6%，死亡率為50%～70%[1]。其中，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是PTLD中惡性程度較高的一種疾病，也最常見(jiàn)，其發(fā)生與移植后患者免疫抑制劑使用和病毒感染有明顯關(guān)系[2]。該類疾病雖然病理類型一致，但異質(zhì)性較大，其預(yù)后及治療結(jié)局也不盡相同。本文通過(guò)報(bào)道本院收治的2例心臟移植后并發(fā)DLBCL的患者臨床資料，并綜合分析文獻(xiàn)共6例心臟移植合并DLBCL的患者，討論該類疾病的病因、臨床特征、治療及預(yù)防方法。

資料與方法

1.資料：收集我院2例心臟移植后并發(fā)DLBCL患者的臨床資料；以“心臟移植”、“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤”、“移植后淋巴組織增殖性疾病”為檢索詞，查詢年限為1990～2020年，通過(guò)查閱原始文獻(xiàn)，獲取臨床病例資料進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為心臟移植后合并DLBCL；(2)均來(lái)自中國(guó)內(nèi)地及中國(guó)香港地區(qū)；(3)研究文獻(xiàn)類型為涉及心臟移植后并發(fā)DLBCL的病例報(bào)告、病例或療效分析研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)及資料不完整病例。

2.方法：提取患者的性別、年齡、移植后發(fā)生PTLD的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、發(fā)病部位、癥狀、治療方法、生存時(shí)間等病史資料進(jìn)行分析。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：計(jì)數(shù)資料以例表示。

結(jié) 果

1.本院2例患者臨床資料：病例1，男，66歲，既往史：高血壓病史20余年，口服絡(luò)活喜治療，否認(rèn)病毒性肝炎、結(jié)核、血吸蟲等傳染病史，無(wú)食物、藥物過(guò)敏史。患者于2005年因“擴(kuò)張性心肌病”行心臟移植手術(shù)，術(shù)后口服驍悉1 g每12小時(shí)1次、環(huán)孢素膠囊100 mg每12小時(shí)1次；術(shù)后第7年因聲音嘶啞發(fā)現(xiàn)右側(cè)甲狀腺腫物，行甲狀腺腫物切除術(shù)，術(shù)后病理組織檢查結(jié)果示：右側(cè)甲狀腺非霍奇金淋巴瘤，DLBCL(生發(fā)中心細(xì)胞來(lái)源)。遂減停免疫抑制劑，間斷放療后癥狀緩解。2018年10月患者出現(xiàn)全身淋巴結(jié)腫大，無(wú)發(fā)熱，無(wú)明顯消瘦等癥狀，血常規(guī)、肝腎功能、凝血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白，乳酸脫氫酶檢查結(jié)果均在正常范圍內(nèi)。外周血單個(gè)核細(xì)胞EB病毒DNA 3.80×103copies/ml。腹股溝區(qū)淋巴結(jié)病理組織活檢結(jié)果：DLBCL生發(fā)中心型(圖1)，CD20(+)，CD10(+)，BCL-2(約70%+)，BCL-6(約50%+)，C-myc(約50%+)，Mum-1(+)，Ki-67 LI約80%，原位雜交(EBER)(+)。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層現(xiàn)象(PET-CT)檢查結(jié)果示：全身多發(fā)淋巴結(jié)(左腮腺區(qū)、雙側(cè)腋窩、縱隔左側(cè)椎旁、腹膜后、雙側(cè)盆壁、右側(cè)腹股溝區(qū))代謝增高，考慮淋巴瘤復(fù)發(fā)(圖2)。后給予患者375 mg/m2利妥昔單抗4個(gè)周期治療后，癥狀消失。

病例2，男，45歲，既往史：否認(rèn)肝炎、結(jié)核、血吸蟲等傳染病史，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史?；颊咭颉皵U(kuò)張型心肌病終末期”于2012年行心臟移植，口服FK506 1.0 mg每12小時(shí)1次。2019年7月患者出現(xiàn)持續(xù)高熱(39～40 ℃)，乳酸脫氫酶及尿酸明顯增高，外周血單個(gè)核細(xì)胞EB病毒DNA(-)，血漿EB病毒DNA(-)。PET-CT檢查結(jié)果提示胃底增厚并攝取增強(qiáng)(1.64×0.85 cm/SUVmax=9.19)。胃底部組織病理活檢結(jié)果：PTLD，DLBCL生發(fā)中心型，CD20(+)，C-myc(約70%+)，BCL-6(+)，CD10(+)，Mum-1(-)，EBER(-)。心內(nèi)膜組織病理活檢結(jié)果：無(wú)急性細(xì)胞排斥反應(yīng)的證據(jù)。遂停用FK506，換用依維莫司0.75 mg每日2次，給于含R-CHOP方案多次化療共10次，疾病進(jìn)展，2020年9月患者全身疼痛加重，骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果：0.04%細(xì)胞(占有核細(xì)胞)CD19(+)，CD22(+)，CD10(+)，CD20(-)，Ki-67 LI(66%)，考慮DLBCL(圖3)。給于伊布替尼(BTK抑制劑)560 mg每日1次治療無(wú)效，于當(dāng)年10月死亡。

圖3 患者2的骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果：0.04%細(xì)胞(占有核細(xì)胞)CD19(+)，CD22(+)，CD10(+)，CD20(-)，考慮DLBCL

2.6例患者的臨床資料：納入3篇文獻(xiàn)[3-5]，共4例患者，包括本中心病例2例共6例進(jìn)行分析，均為男性，確診PTLD時(shí)年齡為38～66歲。從心臟移植后到DLBCL發(fā)生的時(shí)間為17個(gè)月～10年，淋巴瘤發(fā)病部位不盡相同，1例初發(fā)時(shí)在甲狀腺，復(fù)發(fā)時(shí)在全身多發(fā)淋巴結(jié)；1例在胃腸道及腸系膜淋巴結(jié)，2例在頸部淋巴結(jié)，2例在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。其臨床癥狀分別為聲嘶、淋巴結(jié)腫大、頭疼、嗜睡。2例EB病毒為陽(yáng)性，2例為陰性，2例無(wú)對(duì)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)資料?？古懦夥磻?yīng)使用藥物各不相同，其中4例以環(huán)孢素為主，2例以他克莫司為主。見(jiàn)表1。

3.6例患者的診療過(guò)程及預(yù)后：發(fā)病后，6例患者均采用減停或更換免疫抑制劑的治療措施。除此而外，其余處理措施不盡相同。1例患者采用了手術(shù)切除及局部放療后緩解7年，復(fù)發(fā)后給于CD20單抗治療4個(gè)周期后緩解；2例患者給予CD20單抗±低劑量的CHOP方案化療8個(gè)周期，癥狀緩解。以上3例患者預(yù)后均較好，生存時(shí)間為2～10年；其中1例患者淋巴瘤發(fā)生在胃腸道，起病急，全身B癥狀重，雖給予更換免疫抑制劑、含CD20單抗的多線化療、布魯頓氏絡(luò)氨酸激酶(BTK)抑制劑，但病情持續(xù)進(jìn)展。還有3例患者淋巴瘤發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中1例給予放療治療后，病情持續(xù)進(jìn)展；還有1例減少免疫抑制劑用量出現(xiàn)排斥反應(yīng)后死亡。這3例患者預(yù)后均較差，生存時(shí)間為2個(gè)月～1年。見(jiàn)表1。

表1 納入分析患者的臨床特征及診療過(guò)程

討 論

影響移植后PTLD發(fā)生的因素包括移植器官的類型、免疫抑制的強(qiáng)度/類型、供體/受體組織相容性、患者年齡、預(yù)防性抗病毒治療、病毒感染、藥物誘導(dǎo)和遺傳因素。慢性EB病毒(EBV)感染存在于超過(guò)80%的B淋巴細(xì)胞增殖性疾病中[6]。在生物信息學(xué)分析中發(fā)生,EBV(-)PTLD相關(guān)的DLBCL和非PTLD相關(guān)的DLBCL似乎是相似的生物實(shí)體，并具有比EBV(+)PTLD相關(guān)的DLBCL更為復(fù)雜的遺傳學(xué)及分子學(xué)特性，因此，EBV(-)PTLD相關(guān)的DLBCL可能被認(rèn)為是一種淋巴瘤，只是恰好發(fā)生在移植受者身上[7]。EBV(+)/(-)PTLD DLBCL的預(yù)后在不同文獻(xiàn)中存在爭(zhēng)議，較早的國(guó)際多中心臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)兩者預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。

PTLD的臨床特征與其發(fā)病部位、疾病進(jìn)展程度有關(guān)，一般主要為發(fā)熱、盜汗、淋巴結(jié)腫大等癥狀。使用環(huán)孢素或他克莫司的患者，其首發(fā)癥狀多為骨髓、肝、肺和消化道的淋巴結(jié)腫大，而使用硫唑嘌呤更易出現(xiàn)中樞系統(tǒng)淋巴瘤[4]。本文納入的6例患者中并沒(méi)有觀察到這一現(xiàn)象，但發(fā)生在淺表淋巴結(jié)的3例患者預(yù)后相對(duì)較好，發(fā)生在消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的3例患者預(yù)后較差，推測(cè)該類疾病的發(fā)病部位可能與臨床預(yù)后有一定的聯(lián)系。

減少免疫抑制、化療、手術(shù)切除、抗病毒治療和放療是PTLD主要治療方法。Paya等[9]建議減少或去除免疫抑制劑使用在EBV誘導(dǎo)的PTLD中有23%～50%的消退率，其原因可能是減輕免疫抑制可能激活T細(xì)胞進(jìn)而針對(duì)EBV表達(dá)的淋巴瘤。利妥昔單抗和降低免疫抑制是目前預(yù)防性干預(yù)和靶向治療的一線選擇，除非患者患有嚴(yán)重的移植物抗宿主病[10]。

針對(duì)EBV(+)PTLD的特異性治療方法有過(guò)繼T細(xì)胞治療、抗病毒治療和免疫調(diào)節(jié)劑。EBV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞或供者淋巴細(xì)胞輸注在減少免疫抑制劑和利妥昔單抗使用后應(yīng)答不佳的情況下具有較好的應(yīng)答效果?？共《舅幬镂鞫喔ｍf在體外對(duì)包括EBV在內(nèi)的不同雙鏈DNA病毒顯示出顯著的抗病毒活性。免疫調(diào)節(jié)藥物如來(lái)那度胺或蛋白酶體抑制劑，尤其是硼替佐米，可以導(dǎo)致EBV裂解激活[11]。

對(duì)于使用以上方法控制不佳的EBV(+)患者或?qū)τ贓BV(-)患者，R-CHOP方案化療是DLBCL的首選治療方法，二線化療方案如R-DHAP或R-DAEPOCH也可考慮[2]。對(duì)于以上方法治療均無(wú)效的患者，可考慮使用BTK抑制劑等分子靶向藥物[7]。嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(CAR-T)也被應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治的PTLD 患者中，并獲得緩解[12-13]。

當(dāng)患者存在T細(xì)胞耗竭治療(長(zhǎng)期使用免疫抑制劑)時(shí)應(yīng)采用積極的策略,包括：(1)每周監(jiān)測(cè)血漿或外周血單個(gè)核細(xì)胞EB病毒DNA；(2)如果EB DNA>1 000 copies/ml，可以考慮提前減少免疫抑制劑的使用，同時(shí)給與利妥昔單抗治療。較多證據(jù)表明，預(yù)防性使用利妥昔單抗是治療PTLD的一種可行且安全的策略[14]。

本文納入分析的6例患者病理診斷相同但異質(zhì)性較大，針對(duì)病灶單一、全身癥狀輕且進(jìn)展較慢的患者，減停免疫抑制劑、抗病毒治療、局部治療方法(如小劑量化療或局部放療)可獲得較好的生存期；對(duì)于多發(fā)病灶、全身癥狀重且疾病進(jìn)展快的患者，除以上方案外，應(yīng)用含CD20靶向藥物的化療方案，BTK抑制劑或細(xì)胞免疫治療如CAR-T治療作為挽救性治療。