李明凱 鄺思馳 謝斯棟 王勁

膽汁淤積性肝病(CSLD)是一種以膽汁的形成、分泌或流動(dòng)受到損害為主要特征的肝膽疾病，可以急性或慢性起病。臨床可表現(xiàn)為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等，早期常無癥狀，僅表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)水平升高。一般來說，CSLD預(yù)后較好，但當(dāng)膽汁淤積嚴(yán)重或持續(xù)時(shí)間長時(shí)，隨著肝細(xì)胞中膽汁酸濃度升高，高水平的膽汁酸可損傷肝細(xì)胞，引起一系列炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，臨床上可進(jìn)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌或膽管癌[1]。因此，對疾病進(jìn)行規(guī)范化診斷，實(shí)現(xiàn)正確的危險(xiǎn)度分層，才能科學(xué)地管理患者。CSLD的定性診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查，進(jìn)一步明確病因需要影像學(xué)檢查的輔助，本文就幾種常見病因的CSLD影像學(xué)診斷作一綜述。

一、CSLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)和常見病因

當(dāng)ALP>正常上限3倍且γ-GT>正常上限1.5倍即可診斷CSLD[2]。根據(jù)細(xì)胞損害的部位分為肝細(xì)胞性膽汁淤積、膽管性膽汁淤積及混合性膽汁淤積。前者是由肝細(xì)胞合成和分泌膽汁功能異常所致，常見病因包括感染、酒精性肝病(ALD)、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積等[3]。膽管性膽汁淤積是由于膽管漸進(jìn)性破壞，引起膽汁分泌障礙及肝內(nèi)慢性損傷，包括原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、膽道閉鎖等[4]。如肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞均有損害，則為混合性膽汁淤積。進(jìn)一步評價(jià)肝內(nèi)外膽道的情況及肝實(shí)質(zhì)纖維化的程度需要依賴影像學(xué)檢查。

二、常見CSLD的影像學(xué)診斷

1.PSC

PSC是一種以特發(fā)性肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化導(dǎo)致的以多灶性膽管狹窄為特征、以慢性膽汁淤積病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性肝病[5]，常伴炎癥性腸病(IBD)。PSC常累及中或大膽管(通常直徑>100 μm)，其診斷多依賴于其特征性影像學(xué)表現(xiàn)，對于只累及小膽管的PSC則需要行肝臟穿刺活檢明確診斷[6]。

PSC患者的腹部超聲檢查可顯示肝內(nèi)散在片狀強(qiáng)回聲及膽總管管壁增厚、膽管局部不規(guī)則狹窄等變化[7]，但由于超聲難以清晰顯示二級以上分支的肝內(nèi)膽管，臨床多用于初步排除如膽總管結(jié)石、膽管癌等其他常見的引起膽道梗阻的原因[8]。

CT檢查可以顯示一些提示硬化性膽管炎的征象，如局灶性、不連續(xù)性和節(jié)段肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，部分可出現(xiàn)壁結(jié)節(jié)，炎癥引起的膽管增厚、強(qiáng)化，增強(qiáng)掃描未見相關(guān)腫塊[9]。由于PSC患者可出現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)的炎癥和融合性纖維化，增強(qiáng)CT檢查可出現(xiàn)動(dòng)脈期增強(qiáng)減弱，病變的肝實(shí)質(zhì)表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化[10]。當(dāng)PSC進(jìn)展為肝硬化時(shí)，可出現(xiàn)波浪狀邊緣、肝葉比例失調(diào)、靜脈曲張或脾大等肝硬化表現(xiàn)，同時(shí)常出現(xiàn)反應(yīng)性的腹部淋巴結(jié)腫大[11]。Dodd等[12]認(rèn)為，與其他原因所致的肝硬化相比，對于PSC所致的肝硬化，肝臟形態(tài)變化多表現(xiàn)為肝左葉外側(cè)段和右葉后段萎縮，CT上呈低密度區(qū)，約98%患者可見尾狀葉代償性增大。PSC患者CT平掃上膽道內(nèi)可出現(xiàn)斑點(diǎn)、砂粒狀高密度結(jié)石影，提示膽汁淤積后膽道內(nèi)膽紅素性結(jié)石形成。但類似于超聲，CT難以清晰顯示小膽管的狹窄，因此CT特別容易漏診病變較輕的、累及小膽管為主的PSC患者。因此,CT是除超聲外，指南推薦的僅作為鑒別其他引起膽汁淤積或膽管擴(kuò)張的疾病的初篩手段[13]。

MRI對肝實(shí)質(zhì)和膽管樹的評估均優(yōu)于CT。PSC患者由于肝實(shí)質(zhì)融合性纖維化，局部出現(xiàn)楔形萎縮，T1加權(quán)像(T1WI)平掃可呈現(xiàn)高信號改變，增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為動(dòng)脈早期低強(qiáng)化，平衡期呈高強(qiáng)化[14]，炎癥累及的肝實(shí)質(zhì)表現(xiàn)為門脈期不均勻強(qiáng)化[15]。由于炎癥引起肝實(shí)質(zhì)水腫和高灌注，T2加權(quán)像(T2WI)也可呈高信號改變[16]，約40%～68%的患者可出現(xiàn)門脈周圍水腫，T2WI上表現(xiàn)為高信號[17]。Dusunceli等[18]報(bào)道77%的患者可出現(xiàn)門靜脈周圍反應(yīng)性淋巴結(jié)增大，在T1WI上呈結(jié)節(jié)狀稍低信號，T2WI上呈稍高信號，增強(qiáng)后輕度均勻強(qiáng)化。當(dāng)PSC進(jìn)展為早期肝硬化時(shí)，典型者肝臟呈球形改變，而肝硬化晚期時(shí)在平掃T1WI上可見肝內(nèi)散在高信號結(jié)節(jié)，T2WI上結(jié)節(jié)呈相對低信號，結(jié)節(jié)間可見線狀、網(wǎng)格狀高信號，增強(qiáng)MRI可見肝內(nèi)線狀和網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)漸進(jìn)性強(qiáng)化[19]。PSC患者的肝內(nèi)膽管常出現(xiàn)擴(kuò)張?jiān)龃?，T1WI上表現(xiàn)為樹枝狀低信號，T2WI上表現(xiàn)為高信號。膽管壁向心性增厚，在T1WI上表現(xiàn)為均勻的環(huán)形稍低信號，增強(qiáng)掃描可見增厚的膽管壁呈灶性、節(jié)段性或彌漫性強(qiáng)化且持續(xù)至平衡期[20]。由于PSC患者常合并IBD，MRI上可出現(xiàn)如腸壁增厚>3 mm、腸系膜纖維脂肪增生、T1WI增強(qiáng)上黏膜早期強(qiáng)化、T2WI壓脂序列上腸壁高信號等提示IBD的表現(xiàn)[21]。

磁共振胰膽管造影(MRCP)是PSC的主要檢出手段，敏感性、特異性均超過80%[22]，盡管其檢測PSC早期病變不如經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(ERCP)敏感，但ERCP為有創(chuàng)檢查，患者術(shù)后可出現(xiàn)胰腺炎、穿孔、出血等多種并發(fā)癥[23]，因此，MRCP是指南推薦的不明原因膽汁淤積患者進(jìn)一步檢查手段[24]。PSC患者M(jìn)RCP上典型表現(xiàn)為局限或彌漫性膽管狹窄，其間膽管正常或繼發(fā)性輕度擴(kuò)張，典型者呈“串珠”狀改變，顯著狹窄的膽管在MRCP上顯影不佳，表現(xiàn)為膽管多處不連續(xù)或呈“虛線”狀，病變較重時(shí)可出現(xiàn)長段狹窄和和膽管囊狀或憩室樣擴(kuò)張，小膽管閉塞導(dǎo)致肝內(nèi)膽管分支減少，其余較大膽管狹窄、僵硬似“枯樹枝”狀，稱“剪枝征”，肝外膽管病變主要表現(xiàn)為膽管粗細(xì)不均，邊緣毛糙欠光滑[24]。

在評估PSC肝纖維化程度上，彌漫加權(quán)成像(DWI)和磁共振彈性成像(MRE)均有較高準(zhǔn)確性。在一項(xiàng)納入38例PSC患者的研究中，表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值對診斷進(jìn)展期肝纖維化有較高的敏感性(80%)和特異性(85%)[16]，但由于ADC值在肝實(shí)質(zhì)測量的可重復(fù)性低，DWI對量化PSC纖維化程度存在爭議[25]。MRE是目前評估肝纖維化程度最準(zhǔn)確的無創(chuàng)方法，有望取代肝活檢[26]。一項(xiàng)納入266例PSC患者的回顧性研究結(jié)果顯示，以4.93 kPa為閾值時(shí)，MRE對肝硬化期的檢測具有100%的敏感性和94%的特異性，同時(shí)MRE還能有效地預(yù)測PSC的預(yù)后。MRE評估的肝硬度值(LS)是PSC患者 4年無移植生存率的獨(dú)立預(yù)測因子，與失代償性肝病的進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)(HR=1.55，95%CI1.41～1.70)[27]。

2.PSC重疊綜合征

其他自身免疫性肝病如自身免疫性肝炎(AIH)、PBC可在25%的PSC患者中確診[28]。在AIH-PSC重疊綜合征患者中，AIH往往比PSC早幾年出現(xiàn)，多伴發(fā)IBD[29]。當(dāng)患者確診了AIH，臨床又出現(xiàn)膽汁淤積或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素治療反應(yīng)不佳的情況，需考慮AIH-PSC重疊綜合征，該病分為大膽管型和小膽管型，前者行MRCP可見膽管“串珠樣”改變，后者大膽管顯示正常，血清學(xué)檢查結(jié)果提示膽汁淤積[30]，此外，患者肝實(shí)質(zhì)上可出現(xiàn)大的再生結(jié)節(jié)、外周萎縮、尾狀或左葉肥大[28]。PSC-PBC重疊綜合征的病例僅限于某些病例報(bào)道[31-33]，MRCP上表現(xiàn)同PSC的膽管“串珠樣”改變，在熊去氧膽酸20 mg·kg-1·d-1的治療下，2年后復(fù)查有膽管狹窄進(jìn)展，5年后復(fù)查無明顯變化[34]。

3.PBC

PBC多見于中老年女性，以進(jìn)行性、非化膿性、肝內(nèi)小膽管破壞性炎癥為病理特點(diǎn)，最終發(fā)展為肝硬化。在我國專家共識提出的PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)里，推薦進(jìn)行MRCP以排除PSC或其他大膽管病變[34]。由于該病初期以肝內(nèi)小膽管(<100 μm)受累為主，影像上難以有陽性發(fā)現(xiàn)，有西方學(xué)者指出，MRI上門脈周圍“暈”征(以門靜脈分支為中心的T1WI和T2WI低信號改變)是PBC高度特異性的表現(xiàn)[36]。PBC患者還可出現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)花邊樣纖維化，T2WI表現(xiàn)為界限不清的高信號區(qū)。當(dāng)門脈周圍“暈”征和肝實(shí)質(zhì)花邊樣纖維化同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，T2WI診斷PBC的敏感性為69%。PBC患者M(jìn)RCP可出現(xiàn)肝內(nèi)膽管輕度不規(guī)則，膽總管局灶性信號流空，也有少數(shù)患者可出現(xiàn)膽總管狹窄[36]。

4.IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎

IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-SC)好發(fā)于老年男性，是一類以膽管周圍IgG4陽性漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤及纖維化為主要病理特點(diǎn)，伴血清IgG4水平升高的疾病，對糖皮質(zhì)激素治療敏感，預(yù)后較好。影像學(xué)檢查提示肝內(nèi)和(或)肝外膽管彌漫性或節(jié)段性狹窄以及膽管壁增厚是2012年日本IgG4相關(guān)性疾病研究委員會(huì)制定的IgG4-SC診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[37]。IgG4-SC多累及膽總管胰腺段，膽管壁增厚同時(shí)累及狹窄和非狹窄段是該病的特征[38]。MRCP可發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽管彌漫或節(jié)段性狹窄，范圍常>1 cm，膽管壁T2WI呈低或等信號，膽管壁呈環(huán)形對稱性增厚，增厚常>2.5 mm，膽管外壁光滑，增強(qiáng)掃描檢查結(jié)果顯示動(dòng)脈晚期強(qiáng)化，延遲期均勻強(qiáng)化[39]。由于IgG4-SC常合并I型自身免疫性胰腺炎(AIP)，MRI上也可出現(xiàn)提示Ⅰ型AIP的征象，如胰腺彌漫性腫大呈“臘腸樣”改變，T1WI呈低信號，T2WI呈稍高信號，增強(qiáng)呈稍低強(qiáng)化，延遲強(qiáng)化，胰周由于炎癥浸潤及纖維化組織形成出現(xiàn)包殼樣環(huán)，T2WI上低信號，增強(qiáng)后延遲強(qiáng)化[40]。

根據(jù)狹窄部位將IgG4-SC分成4型[41]：Ⅰ型：膽總管末端狹窄型；Ⅱ型：廣泛的肝內(nèi)和肝外膽管狹窄型；Ⅲ型：肝門部膽管和膽總管下段狹窄型；Ⅳ型：肝門部膽管狹窄型。其中Ⅱ型需與PSC鑒別，Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型需與膽管癌鑒別。

與PSC鑒別：(1)好發(fā)人群不同：IgG4-SC多見于老年男性，常合并Ⅰ型AIP；PSC好發(fā)于青年男性,常伴發(fā)IBD；(2)血清IgG4水平不同:血清IgG4>正常上限4倍時(shí)可100%排除PSC[42]；(3)糖皮質(zhì)激素治療的效果不同：PSC對糖皮質(zhì)激素治療不敏感；(4)影像學(xué)表現(xiàn)不同：IgG4-SC肝外膽管病變更常見；PSC往往肝內(nèi)外膽管受累，膽管病變的范圍短而多發(fā)，膽管壁雖也是對稱性增厚，但常<2.5 mm；IgG4-SC膽管增厚節(jié)段的管腔多可見，而PSC常見小膽管閉塞；PSC梗阻近端的膽管呈囊狀或憩室樣擴(kuò)張，而IgG4-SC梗阻近端的膽管擴(kuò)張少見[43]。

與膽管癌鑒別：(1)血清IgG4水平不同:膽管癌患者血清IgG4水平往往正常；(2)糖皮質(zhì)激素治療的效果不同：膽管癌糖皮質(zhì)激素治療無效；(3)影像學(xué)表現(xiàn)不同：膽管癌的病變常較局限，好發(fā)于肝門部，病變長度較短且多為單發(fā)；膽管癌膽管壁非對稱性增厚>5 mm；膽管癌累及的膽管外緣模糊而不規(guī)則,增厚的膽管節(jié)段管腔梗阻，梗阻上段膽管明顯擴(kuò)張[43]，而IgG4-SC膽管外壁光滑。

5.ALD

ALD是肝細(xì)胞性膽汁淤積的常見病因,其機(jī)制可能與酒精抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性或膽管通透性有關(guān)[44]。也有研究指出酒精能破壞腸道屏障導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，內(nèi)毒素進(jìn)入肝臟，刺激膽汁酸合成而加重膽汁淤積[45]。酒精性脂肪肝、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)里需要典型影像學(xué)表現(xiàn)的支持[46]。

典型的飲酒行為[47]、實(shí)驗(yàn)室檢查符合CSLD、影像學(xué)檢查提示脂肪肝可臨床診斷酒精性脂肪肝合并膽汁淤積。脂肪肝在CT上表現(xiàn)為彌漫性肝密度降低，肝臟/脾臟CT比值≤1.0，0.5<肝臟/脾臟CT比值≤0.7提示中度脂肪肝，肝臟/脾臟CT比值≤0.5提示重度脂肪肝。有研究報(bào)道雙能CT(DECT)量化的肝臟脂肪含量的診斷結(jié)果與組織病理結(jié)果之間具有良好的相關(guān)性[48]。利用磁共振的多回波水脂分離技術(shù)也能有效評估肝組織細(xì)胞脂肪分?jǐn)?shù)，肝臟脂肪變性時(shí)表現(xiàn)為反相位圖像信號衰減。質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(PDFF)是組織中游離的甘油三酯中的質(zhì)子密度與游離的甘油三酯和水中的質(zhì)子總密度之比，反映了組織中活動(dòng)的甘油三酯濃度。MRI-PDFF通過化學(xué)位移編碼(CSE)技術(shù)，利用多個(gè)回波時(shí)間信號進(jìn)行水脂分離，計(jì)算出脂肪信號與來自水和脂肪總信號比值，從而評價(jià)肝臟脂肪變性程度[49]。PDFF與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)肝組織學(xué)上的脂肪變性評分存在高度一致性[50]，PDFF在酒精性脂肪性肝病脂變程度評估中具有巨大潛力。

酒精性肝纖維化無法通過常規(guī)超聲或CT診斷，進(jìn)展為肝硬化時(shí)可出現(xiàn)肝硬化典型影像表現(xiàn)。在預(yù)測酒精肝纖維化程度上，雖然瞬時(shí)彈性成像、MRE均有良好表現(xiàn)，但炎癥、門脈高壓、膽汁淤積等因素會(huì)導(dǎo)致肝硬度增加，使彈性成像技術(shù)評估肝纖維化受到干擾[51]，仍有待進(jìn)一步研究。

三、總結(jié)與展望

CSLD具體病因的確診需綜合病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查等綜合判斷。膽汁淤積的定性診斷依賴實(shí)驗(yàn)室檢查，超聲、CT是初篩肝內(nèi)外膽汁淤積的一線檢查，MRCP是不明原因的膽汁淤積的進(jìn)一步檢查手段，ERCP更推薦用于需要組織活檢或治療干預(yù)的患者。MRE有評估CSLD的纖維化程度及預(yù)測并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的潛力。影像組學(xué)分析通過提取高通量大數(shù)據(jù)，目前已在慢性肝病的纖維化分期、良惡性判別等方面嶄露頭角[52]。隨著影像組學(xué)融合人工智能的高速發(fā)展，未來有望為CSLD的精準(zhǔn)診斷及預(yù)后評估帶來新的機(jī)遇。