侯令婕 陳公琰 洪 璇

經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展及其帶來的環(huán)境狀況不良，導(dǎo)致目前我國癌癥的發(fā)生率逐年上升。而我國肺癌發(fā)生率和肺癌病死率則均高居目前我國癌癥患者之首[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是人類肺癌中最常見的一種病理類型，約占全部數(shù)量的80%[2]。目前臨床治療NSCLC的情況除Ⅲb、Ⅳ期外，均以手術(shù)治療為主。早期NSCLC外科手術(shù)治療的5年生存率超過70%，而中晚NSCLC外科手術(shù)治療后5年生存率僅20%[3]。傳統(tǒng)的圍術(shù)期治療主要是放射治療和化學(xué)治療，對不具有EGFR基因敏感突變者，治療手段依然單一且效果并不理想[4]。

隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，程序性死亡受體1(programmed death-1，PD-1)等免疫檢查點(diǎn)的抑制劑對晚期NSCLC治療的效果得到了證實(shí)[5]。在晚期NSCLC患者中，腫瘤的負(fù)荷越低，體質(zhì)條件越好，免疫療法就越容易獲益。而可手術(shù)的NSCLC患者，腫瘤負(fù)荷一般偏小，體質(zhì)也比不可手術(shù)的晚期患者好得多，免疫治療可能效果更好。本文綜述了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌圍術(shù)期的應(yīng)用現(xiàn)狀及展望，以期為圍術(shù)期肺癌治療帶來新的思路。

一、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的概述

有關(guān)臨床研究結(jié)果顯示，免疫系統(tǒng)的作用主要可以分為消除、平衡和免疫逃避3個(gè)主要階段，腫瘤細(xì)胞為逃避免疫摧毀，對人體免疫系統(tǒng)的重要環(huán)節(jié)造成破壞，從而避免受到免疫攻擊，在體內(nèi)大量增殖[6]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用于免疫檢查點(diǎn)相關(guān)受體并起效，可重新激活人體免疫系統(tǒng)的腫瘤殺傷功能，實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫治療[7]。目前廣泛研究和應(yīng)用于臨床的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T lymphocyte- associated antigen- 4，CTLA-4)和程序性死亡受體1/程序性死亡受體配體1(programmed death ligand-1，PD-L1)等。

二、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的新輔助療法

NSCLC在有手術(shù)指征而又無手術(shù)禁忌的情況下，外科手術(shù)仍然認(rèn)為是其主要臨床治療形式。Goldstraw等[8]通過對比分析10萬多例患者的臨床資料,結(jié)果表明，隨著時(shí)間的推移，幾乎所有接受完全切除手術(shù)后的NSCLC患者,術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)度隨著臨床分期的增加而增加。但目前新輔助治療的適用對象仍存在爭議，一些臨床研究表明術(shù)前新輔助治療可以使N2期患者獲益，其他實(shí)驗(yàn)顯示術(shù)前新輔助治療可以使更早期的患者獲益[9，10]。但這些實(shí)驗(yàn)均不約而同地排除了ⅠA期的患者，可能考慮到此類患者預(yù)后較好，術(shù)后5年生存率達(dá)90%以上，不需再行新輔助治療。

評價(jià)新輔助治療臨床治療效果的標(biāo)準(zhǔn)主要包括實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)和病理評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),即病理主要緩解率(major pathologic response，MPR)。MPR是新輔助治療誘導(dǎo)的腫瘤消退在病理上殘留腫瘤<10%[11]。相對于主要依據(jù)影像學(xué)指標(biāo)評價(jià)療效的RECIST標(biāo)準(zhǔn)，MPR能更加準(zhǔn)確客觀地反映免疫治療用于術(shù)前新輔助治療的效果。

關(guān)于早期NSCLC患者免疫新輔助療法的最著名研究屬于約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的CA209-159試驗(yàn)。2018年，該團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的論文顯示，當(dāng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑被用于術(shù)前新輔助治療時(shí)，具有良好的安全性和高達(dá)96%的疾病控制率(disease control rate，DCR)[12]。該臨床試驗(yàn)共入組22例，術(shù)前每2周注射1次Nivolumab 3mg/kg，共注射2次。目前，達(dá)到的中位隨訪時(shí)間34.6個(gè)月，還沒有達(dá)到中位無復(fù)發(fā)生存期和總生存期。20例接受手術(shù)治療患者中，15例保持無病生存狀態(tài)的患者，Kaplan-Meier分析估計(jì)24個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)生存率為69%[13]。Nivolumab可以用于早期可切除NSCLC新輔助治療，且具有一定的可行性與安全性，并為多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用創(chuàng)造了良好的開端。

1.Pembrolizumab:2020美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American society of clinical oncology，ASCO)報(bào)道了一項(xiàng)將Pembrolizumab聯(lián)合同步放化療作為ⅢA期可手術(shù)切除NSCLC的新輔助治療，并在術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用Pembrolizumab作為鞏固治療的Ⅰ期臨床研究。其首要目的為觀察該方案的可行性及安全性，目前納入的9例患者中僅有3例完成了術(shù)后6個(gè)月的輔助治療，總病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)為50%[14]。該研究目前已行手術(shù)切除的病例均未發(fā)生腫瘤的復(fù)發(fā)，研究中已發(fā)生的嚴(yán)重不良事件與Pembrolizumab的關(guān)系尚不明確。目前已有的臨床研究對于Pembrolizumab應(yīng)用于術(shù)前新輔助治療的療效與安全性尚不確切，還需進(jìn)一步觀察證實(shí)。

2.Atezolizumab:LCMC3一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究，將Atezolizumab用于ⅠB期至部分選擇性可切除的ⅢB期NSCLC患者新輔助治療。截至2018年9月5日，已有180 例預(yù)計(jì)入組患者中的101例治療效果得到了報(bào)道。已經(jīng)接受手術(shù)治療的患者中，排除了8例驅(qū)動(dòng)基因(EGFR/ALK)陽性的患者后,可評價(jià)的82例患者M(jìn)PR為18%(15/82),4 例患者獲得PCR[15,16]。該研究的結(jié)論是Atezolizumab對于新輔助治療的耐受性較好，但取得MPR和未取得MPR的患者，腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden，TMB)高低及PD-1表達(dá)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.Nivolumab:NEOSTAR是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，評估在Ⅰ期～ⅢA期預(yù)計(jì)可手術(shù)切除的NSCLC患者中Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab或Nivolumab新輔助治療效果。該研究包括44例患者,其中NI:Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab共21例患者;N:Nivolumab共23例患者。僅3例患者因治療相關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)行了不滿3次的新輔助治療。34例患者在新輔助治療后進(jìn)行了手術(shù)切除(7例患者未行切除，N組和NI組分別為2例和5例，3例仍在待診)。在34例手術(shù)切除者中，MPR為29%,NI組為43%，N組為20%；雙免疫組的療效明顯優(yōu)于單免疫組的療效[17,18]。該研究發(fā)現(xiàn)NI治療對比N治療后腫瘤組織中非存活腫瘤細(xì)胞比例和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)比例更高,治療前PD-L1表達(dá)越高,療效越好。

NADIM是第一個(gè)將免疫療法和化學(xué)療法結(jié)合起來的多中心Ⅱ期臨床研究，應(yīng)用于ⅢA期可手術(shù)NSCLC患者。該研究選擇了ⅢA期NSCLC患者(除EGFR突變及ALK陽性患者外),術(shù)前行Nivolumab+紫杉醇+卡鉑3周期新輔助治療,在新輔助治療后3～4周進(jìn)行手術(shù),手術(shù)后3～8周行Nivolumab 1年輔助治療。該研究的46例患者中有41例已經(jīng)進(jìn)行了手術(shù)及術(shù)后輔助治療,無患者推遲手術(shù)時(shí)間,也沒有因疾病進(jìn)展或毒性退出研究發(fā)生。效果方面,MPR占85.36%，pCR占71.4%;影像評估部分緩解(partial response，PR)達(dá)到了72%[19,20]。該組的研究結(jié)果指出，化療藥物聯(lián)合免疫治療的新輔助治療在可通過手術(shù)治療的NSCLC患者中具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。Nivolumab應(yīng)用于術(shù)前新輔助治療的研究中，囊括了單藥治療、免疫聯(lián)合免疫以及免疫聯(lián)合化療等多種治療模式，為研究拓寬了思路，但在篩選相對獲益人群方面，仍有待于深入研究。

4.其他：SAKK16/14是目前在研項(xiàng)目中最大的隊(duì)列研究，為一項(xiàng)針對可切除ⅢA期NSCLC患者圍術(shù)期免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的多中心、單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)。研究包括68例 ⅢA期NSCLC患者，新輔助治療方法包括靜脈滴注3個(gè)周期的順鉑和多西紫杉醇，隨后給予2個(gè)周期的Durvalumab 750mg靜脈注射，術(shù)后繼續(xù)使用Durvalumab治療，并持續(xù)1年。在67例可評估患者中，81.1%的患者接受了切除術(shù)，新輔助化療后1年無事件生存率(event-free survival，EFS)為73.3%，超過單純化療既往研究[21,22]。該研究顯示，在圍術(shù)期的治療方法中加入Durvalumab是安全的，并且應(yīng)答率明顯超過單純化療。鑒于上述臨床研究結(jié)果，化療聯(lián)合免疫治療有可能成為未來新輔助治療的首選方案。有多項(xiàng)相關(guān)的Ⅲ期試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)(表1)。

表1 正在進(jìn)行中的新輔助免疫治療臨床試驗(yàn)

表1試驗(yàn)中，最早進(jìn)行的NCT02998528，又稱CheckMate-816研究已經(jīng)完成患者招募，其初步結(jié)果顯示，在術(shù)前接受Nivolumab聯(lián)合化療的患者中，手術(shù)中切除標(biāo)本未見癌細(xì)胞者顯著多于單用化療的患者。雖然其具體MPR和EFS仍待后續(xù)報(bào)道，但CheckMate-816成為證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療作為新輔助治療能夠?yàn)榉寝D(zhuǎn)移性NSCLC患者帶來獲益的Ⅲ期臨床研究。其余試驗(yàn)仍處在患者招募階段，具體結(jié)果仍有待后續(xù)報(bào)道。

三、免疫檢查點(diǎn)抑制劑術(shù)后輔助治療

對于局部晚期的NSCLC患者，完全性手術(shù)切除后輔助治療可有效地促進(jìn)患者的預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。臨床上普遍推薦ⅡA期～ⅢA期患者, 采用常規(guī)輔助治療，而對ⅠB期患者中部分風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，也可采用術(shù)后輔助治療[23]。2004年的IALT試驗(yàn)報(bào)道在完全切除的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者中，傳統(tǒng)以順鉑為基礎(chǔ)進(jìn)行的術(shù)后輔助治療在統(tǒng)計(jì)上有顯著的生存受益，并提高了5年的生存率[24]。但隨著時(shí)間的推移，傳統(tǒng)化學(xué)藥物在治療過程中的毒性不良反應(yīng)開始出現(xiàn)，化學(xué)治療組中死亡的病例越來越多，患者獲益隨時(shí)間延長而降低。此后，術(shù)后輔助治療方案一直缺乏新思路。國際目前正在進(jìn)行中的多項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于早期NSCLC患者術(shù)后輔助療法的研究(表2)[25]。

表2 正在進(jìn)行中術(shù)后輔助免疫治療臨床試驗(yàn)

所有的研究都是在完全切除的IB、Ⅱ或ⅢA期的患者中進(jìn)行,并在術(shù)后最多1年內(nèi)進(jìn)行輔助性免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療。由于術(shù)后輔助治療的臨床研究要花更長時(shí)間，所以目前還沒有明確的結(jié)論來證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在術(shù)后輔助治療中的作用。

四、展 望

隨著臨床研究地不斷深入，免疫療法被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)的研究指南推薦為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ線治療。免疫治療作為目前腫瘤治療領(lǐng)域最有前景的研究之一，將其推廣到可手術(shù)NSCLC的圍術(shù)期，還面臨著多種挑戰(zhàn)。首先，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在圍術(shù)期的治療能否使患者最終獲得好處。從目前臨床研究中，主要包括以下幾個(gè)方面：①可行性：接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑的新輔助治療者能否如期進(jìn)行根治性切除；②安全性：免疫檢查點(diǎn)抑制劑的新輔助療法產(chǎn)生的不良事件發(fā)生率有多高，這取決于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)，是否會(huì)增加手術(shù)難度，增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；③有效性：免疫檢查點(diǎn)抑制劑新輔助治療相比直接手術(shù)能否有效減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并顯著延長術(shù)后的生存時(shí)間。其次，與化療及靶向治療相似，并非所有患者都能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑的新輔助治療中受益，如何精準(zhǔn)地篩選出這部分患者也是一個(gè)重要的問題。僅從NEOSTAR和LCMC3實(shí)驗(yàn)對于PD-L1表達(dá)與療效關(guān)系所得出的相反數(shù)據(jù)來看，目前依然缺乏高敏感度、高特異性的免疫標(biāo)志物來選擇最有可能獲益的患者。最后，目前對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的新輔助治療的最佳方案還沒有確定。如何確定療效最佳的免疫檢查點(diǎn)抑制劑；選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥還是聯(lián)合治療；聯(lián)合治療的話是免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療或放化療還是聯(lián)合另一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑；新輔助治療的具體劑量和周期；手術(shù)切除后是否需要繼續(xù)輔助治療尚不明確。