任 旋 武宏霞 張 濤

維生素D(vitamin D，Vit D)是一種脂溶性類(lèi)固醇的衍生物，主要生理作用是調(diào)節(jié)鈣磷平衡和骨骼代謝，此外，在自身免疫性疾病、代謝綜合征、癌癥、感染以及全因死亡等方面也發(fā)揮著重要作用[1]。25-羥維生素D [25 (OH) D]是其主要的循環(huán)形式，在血液中穩(wěn)定存在。Vit D缺乏已經(jīng)成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，目前全球Vit D缺乏或不足的發(fā)生率已超過(guò)十億[2]。橋本甲狀腺炎(HT)是內(nèi)分泌最常見(jiàn)的器官特異性自身免疫性疾病，Vit D作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，被廣泛證明參與了疾病的發(fā)生和發(fā)展[3]。2型糖尿病(T2DM)作為我國(guó)內(nèi)分泌第一大疾病，研究表明，T2DM患者具有更高的自身免疫性甲狀腺疾病的罹患率，以橋本甲狀腺炎導(dǎo)致的甲狀腺功能減退癥為主要表現(xiàn)，進(jìn)而增加了心腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[4]。血清低Vit D水平已成為2型糖尿病可能的危險(xiǎn)因素。在T2DM的背景下，Vit D和甲狀腺自身免疫的相互作用及因果關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。本研究旨在探討T2DM合并TH患者中血清25(OH)D濃度變化及其與甲狀腺功能、臨床指標(biāo)的相關(guān)性，為Vit D補(bǔ)充劑作為一種潛在的降低T2DM患者自身免疫性甲狀腺疾病的干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

資料與方法

1.研究對(duì)象：按照WHO(1999年)制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及分類(lèi)，選擇2019年1月～2020年12月于蘭州大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者142例。依據(jù)甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果，分為甲狀腺功能正常的2型糖尿病組80例，簡(jiǎn)稱(chēng)T2DM組，2型糖尿病合并橋本甲狀腺炎組62例，簡(jiǎn)稱(chēng)T2DM+HT組。HT診斷符合2008年《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》。排除標(biāo)準(zhǔn)：①酮癥酸中毒、高滲性昏迷等糖尿病急性并發(fā)癥；②既往甲狀腺手術(shù)史；③甲狀旁腺疾病史；④糖皮質(zhì)激素、磷酸鹽、雌激素等影響血鈣、磷代謝、Vit D水平的藥物史；⑤全身性自身免疫性疾病及嚴(yán)重感染；⑥嚴(yán)重肝、腎功能不全。

2.臨床資料：收集142例患者的性別、年齡、糖尿病病程、體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血清堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺激素(PTH)、25(OH)D、促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺球蛋白抗體(ATG-Ab)和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPO-Ab)。維生素D狀態(tài)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：25(OH)D≥30ng/ml為充足；20ng/ml≤25(OH)D<30ng/ml為不足；25(OH)D<20ng/ml為缺乏。

結(jié) 果

1.臨床指標(biāo)比較：與T2DM組比較，T2DM+TH組患者的病程、TSH、ATG-Ab、TPO-Ab均升高，25(OH)D、FT3、FT4水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組年齡、性別、BMI、HbA1c、Ca、P、PTH、ALP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組研究對(duì)象一般臨床指標(biāo)比較

2.兩組患者維生素25(OH)D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)比較：T2DM組Vit D不足的發(fā)生率為35.0%，缺乏的發(fā)生率為60.0%，Vit D充足的發(fā)生率僅為5.0%。T2DM+TH組，Vit D不足的發(fā)生率19.4%，缺乏的發(fā)生率高達(dá)77.4%，Vit D充足的發(fā)生率僅占3.2%。與T2DM組比較，T2DM+TH組的Vit D不足發(fā)生率下降，缺乏發(fā)生率明顯上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組Vit D充足發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組研究對(duì)象25(OH)D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)比較[n(%)]

3.T2DM+TH組不同25(OH)D代謝狀態(tài)下甲狀腺功能的比較：根據(jù)25(OH)D 濃度，將T2DM+TH組患者分為Vit D缺乏組和Vit D不足組，分析不同25(OH)D代謝狀態(tài)下甲狀腺功能的差異。與Vit D不足組比較，Vit D缺乏組患者的TSH、TPO-Ab水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 T2DM+TH組不同25(OH)D水平甲狀腺指標(biāo)的比較

4.T2DM+TH組25(OH)D水平與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析：T2DM+TH組的血清25(OH)D水平與病程、TSH、TPO-Ab之間呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。25(OH)D與HbA1c、FT3、FT4、ATG-Ab之間無(wú)相關(guān)性(P>0.05，表4)。

表4 T2DM+TH組25(OH)D與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析

討 論

T2DM和自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)是兩種最常見(jiàn)的慢性?xún)?nèi)分泌疾病，研究已證實(shí)甲狀腺功能異常與糖尿病密切相關(guān)，糖尿病患者甲狀腺疾病發(fā)生率明顯增加，并且相互影響，對(duì)心腦血管及并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生了有害影響[5]。繼發(fā)于2型糖尿病的Vit D缺乏和糖尿病背景下甲狀腺自身免疫的相互作用被認(rèn)為是甲狀腺功能異常發(fā)生率增加的重要因素。我國(guó)人群普遍存在25(OH)D不足或缺乏，整體發(fā)生率高達(dá)90%以上[6]。這種現(xiàn)象在T2DM患者中更加突出，認(rèn)為與胰島素抵抗、血糖控制不佳、血脂代謝紊亂等相關(guān)。同時(shí)口服降糖藥和飲食限制也會(huì)影響糖尿病患者的Vit D水平。合并出現(xiàn)的甲狀腺功能障礙將進(jìn)一步影響Vit D的攝入和代謝。25(OH)D在2型糖尿病患者自身免疫性甲狀腺疾病中是因、是果，還是惡性循環(huán)，機(jī)制仍然不明確。特別對(duì)T2DM合并TH患者的血清Vit D水平變化及與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性少有研究。

本研究中單純T2DM患者25(OH)D不足或缺乏的比例達(dá)到了95.0%，而合并TH的T2DM患者該比例更是高達(dá)96.8%，兩組患者25(OH)D充足的比例僅為5.0%和3.2%。與此同時(shí)，比較兩組患者25(OH)D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，T2DM+TH組患者的 25(OH)D缺乏更加顯著，達(dá)77.4%，而不足比例僅為19.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合兩組患者血清25(OH)D濃度水平(分別為15.75±5.850和13.49±4.318)，提示合并TH的T2DM患者25(OH)D水平明顯下降，缺乏癥的發(fā)生率更高，這與Wang等[7]的研究結(jié)果一致，Vit D的缺乏可能參與了自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病。

Vit D與AITD自身免疫發(fā)病的相關(guān)研究已得到越來(lái)越多橫斷面研究的支持。25(OH)D缺乏被認(rèn)為與更高的AITD發(fā)生率(主要是HT)相關(guān)[1]。25(OH)D的水平每升高4ng/ml，總體上觀察到的AITD風(fēng)險(xiǎn)將降低[8]。有研究顯示HT組患者的25(OH)D水平明顯下降，甲狀腺功能減退癥患者的Vit D缺乏癥發(fā)生率高于正常人群[9]。根據(jù)25(OH)D水平，筆者將T2DM+TH組分為不足和缺乏組，比較兩組之間的甲狀腺功能，結(jié)果顯示，25(OH)D缺乏組的TSH和TPO-Ab的水平明顯高于不足組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T2DM+TH組的相關(guān)性分析結(jié)果也表現(xiàn)出25(OH)D水平與血清TSH值及TPO-Ab濃度呈負(fù)相關(guān)。這與Giovinazzo等[10]的研究結(jié)果一致。不同的研究者在不同人群中的研究也證實(shí)了較低水平的25(OH)D與HT風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，認(rèn)為HT組患者的25(OH)D水平隨著TSH的升高而下降，甲狀腺功能減退患者的缺乏癥發(fā)生率顯著升高，但與抗體效價(jià)的關(guān)系存在更多不一致的數(shù)據(jù)[11,12]。Ke等[13]研究發(fā)現(xiàn)HT組25(OH)D水平與抗體效價(jià)無(wú)相關(guān)性。一項(xiàng)基于我國(guó)人群的研究數(shù)據(jù)也支持25(OH)D水平與TPO-Ab和ATG-Ab水平之間無(wú)相關(guān)性[14]。

Vit D參與AITD自身免疫發(fā)病的機(jī)制目前尚不明確。無(wú)論是垂體水平還是甲狀腺水平，Vit D對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)作用已經(jīng)被提出[15]。25(OH)D是Vit D在體內(nèi)最主要的循環(huán)形式，由維生素D在肝臟中羥基化而產(chǎn)生，在腎臟中進(jìn)一步羥基化為1,25-二羥基維生素D [1,25(OH)2D]，成為具有生物活性的Vit D激素，通過(guò)與其受體(VDR)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。VDR和甲狀腺激素之間具有強(qiáng)分子同源性，幾乎存在于機(jī)體的任何組織，VDR基因多態(tài)性與AITD的發(fā)病相關(guān)[2]。另外，維生素D作為一種新的免疫調(diào)節(jié)劑，促進(jìn)了Th1向Th2的轉(zhuǎn)化，限制了細(xì)胞免疫反應(yīng)引起的損傷。同時(shí)抑制Th17細(xì)胞的增殖，減少CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，進(jìn)而抑制了免疫細(xì)胞的分化和免疫球蛋白的產(chǎn)生[16]?？傊?，Vit D的水平、VDR的多態(tài)性以及控制其代謝的酶可能都會(huì)影響其調(diào)節(jié)能力，這種貢獻(xiàn)的大小取決于多種其他因素，如年齡、性別、性激素等。而AITD的遺傳易感性以及其他內(nèi)源性和環(huán)境因素也可能影響兩者的相關(guān)性，從而解釋了在不同人群中獲得的結(jié)果存在不一致之處。因此，Vit D在AITD，尤其是TH的發(fā)病中可能起很重要的作用[17]。

T2DM患者作為25(OH)D不足或缺乏的高危人群，有著高于正常人的AITD的發(fā)生率，Vit D水平影響著甲狀腺功能的改變，甲狀腺功能障礙進(jìn)一步加劇了Vit D水平的下降，這種惡性循環(huán)加重了這一缺陷。筆者的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，25(OH)D水平與糖尿病病程呈現(xiàn)弱的負(fù)相關(guān)，與HbA1c無(wú)相關(guān)性，這與Alaidarous等[18]的結(jié)論相同。T2DM的持續(xù)時(shí)間為Vit D缺乏的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而與血糖控制之間無(wú)相關(guān)性。研究表明，當(dāng)25(OH)D≥50ng/ml時(shí)，可使甲狀腺功能減退癥的風(fēng)險(xiǎn)降低30%，升高的抗體效價(jià)降低32%[19]。T2DM的持續(xù)時(shí)間無(wú)法干預(yù)，基于更低的25(OH)D水平，補(bǔ)充Vit D在AITD的預(yù)防和治療中具有更直接的影響。Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn)≥6個(gè)月的Vit D補(bǔ)充治療，顯著降低了TPO-Ab的水平，甲狀腺功能得到改善。但是，目前仍缺乏足夠的數(shù)據(jù)來(lái)確定獲得超生理水平的25(OH)D水平帶來(lái)的益處和損害，甚至可能與骨折和死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。

綜上所述，T2DM合并TH患者的25(OH)D水平明顯低于T2DM組，主要表現(xiàn)為缺乏，并且高濃度的TSH及TPO-Ab，具有更低的25(OH)D水平。25(OH)D與T2DM持續(xù)時(shí)間，TSH、TPO-Ab濃度呈現(xiàn)弱的負(fù)相關(guān)。更低水平的25(OH)D是導(dǎo)致T2DM患者發(fā)生TH的病因，還是合并TH導(dǎo)致的后果，在學(xué)術(shù)界仍存在爭(zhēng)議。Vit D補(bǔ)充治療仍需要開(kāi)展更多個(gè)體、更大范圍的研究，提供Vit D作為AITD預(yù)防、治療工具功效和安全性的見(jiàn)解。