肖樂(lè)婷 湯旭山 吳曄華 王海江

隨著壽命的延長(zhǎng)和老年人口的增加，各種癌癥的發(fā)生率也在增加，胃癌是由環(huán)境因素和特異性基因改變的積累引起的，平均年齡的增加導(dǎo)致了老年人群胃癌發(fā)生率的增加[1, 2]。根據(jù)日本的一項(xiàng)研究，80歲的胃癌患者手術(shù)治療比保守治療的預(yù)后更好[3]。然而，老年人往往有心腦血管、腎臟和肺部等潛在疾病或器官功能下降，因此，老年患者的病死率或并發(fā)癥發(fā)生率較高，外科醫(yī)生常避免對(duì)老年患者進(jìn)行手術(shù)。本研究旨在通過(guò)比較老年患者與高齡、超高齡患者的臨床病理特征、近期并發(fā)癥和遠(yuǎn)期生存情況，評(píng)估高齡、超高齡胃癌患者手術(shù)的安全性。

資料與方法

1.一般資料：收集2010年1月～2017年1月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科，接受原發(fā)性胃癌根治性手術(shù)的患者。年齡在60～64歲的患者是胃癌高發(fā)年齡組，作為本研究的對(duì)照組[4, 5]；年齡>75歲的患者進(jìn)一步分為高齡組(75～79歲)和超高齡組(≥80歲)，排除術(shù)前化療或非治療性切除的患者，共544例患者(358例老年患者，118例高齡患者，68例超高齡患者)進(jìn)行回顧性分析。3組患者的性別、BMI、吸煙史、飲酒史、家族消化道腫瘤遺傳病史和幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染病史比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 3組胃癌患者的一般資料比較[n(%)]

2.臨床病理資料收集與整理：胃癌病理分期采用美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì) (AJCC)第7版的標(biāo)準(zhǔn)[5]。所有患者均實(shí)施傳統(tǒng)開(kāi)腹胃癌根治術(shù)。術(shù)后并發(fā)癥的嚴(yán)重程度采用Clavien Dindo分級(jí)[6]，本研究?jī)H對(duì)Ⅱ級(jí)及以上的并發(fā)癥進(jìn)行分析。圍術(shù)期死亡定義為術(shù)后30天內(nèi)死亡。采用PNI和血紅蛋白評(píng)估患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況，PNI計(jì)算公式為10×血清白蛋白濃度(g/dl)+0.005×總淋巴細(xì)胞。PNI評(píng)分體系如下：營(yíng)養(yǎng)良好，>50分；輕度營(yíng)養(yǎng)不良，45～50分；中度營(yíng)養(yǎng)不良，40～44分；嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良，<40分。

3.隨訪(fǎng)：以查閱住院病例、門(mén)診復(fù)查及定期電話(huà)訪(fǎng)問(wèn)等方式隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)時(shí)間截止至2020年1月1日，隨訪(fǎng)終點(diǎn)為患者死亡。隨訪(fǎng)時(shí)間1.0～103.0個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為44.7個(gè)月。隨訪(fǎng)率為92.10%，失訪(fǎng)43例。所有患者每年至少隨訪(fǎng)2次。總生存期(overall survival, OS)定義為手術(shù)開(kāi)始日期至患者死亡或隨訪(fǎng)截止時(shí)間。疾病特異生存期(disease-specific survival，DSS)定義為手術(shù)開(kāi)始日期至患者因胃癌死亡的時(shí)間。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。離散變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行分析，連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)。OS、DSS的比較采用Kaplan-Meier法，組間差異采用Log-Rank檢測(cè)，生存曲線(xiàn)圖采用The GraphPad Prism 8.1軟件制作,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.3組患者臨床病理資料比較：高齡組與老年組患者比較，合并癥、腫瘤直徑、手術(shù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000，P=0.014，P=0.047)，其中，高齡組患者普遍具有1～2個(gè)合并癥數(shù)目，腫瘤直徑較老年組更大，但其手術(shù)時(shí)間較老年組短。兩組患者在切除范圍、分化類(lèi)型、TNM分期、神經(jīng)及脈管侵犯、術(shù)中出血量、PNI及血紅蛋白等特征方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。超高齡組與老年組患者比較，合并癥、切除范圍、腫瘤直徑、PNI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000，P=0.042，P=0.000，P=0.036)。超高齡組患者大多具有1～2個(gè)合并癥，腫瘤切除范圍以遠(yuǎn)端胃切除術(shù)為主，腫瘤直徑較老年組大，PNI較老年組患者更低。兩組患者在分化類(lèi)型、TNM分期、神經(jīng)及脈管侵犯、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及血紅蛋白等特征方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 3組胃癌患者臨床病理特征比較

2.3組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況：高齡組和老年組的嚴(yán)重并發(fā)癥(Ⅲ級(jí)及Ⅲ級(jí)以上)發(fā)生率(7.0% vs 4.2%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.287)，但總體并發(fā)癥(Ⅱ級(jí)或Ⅱ級(jí)以上)的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)，其中，兩組患者局部并發(fā)癥、系統(tǒng)性并發(fā)癥及圍術(shù)期病死率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。超高齡組與老年組比較，其嚴(yán)重并發(fā)癥及總體并發(fā)癥發(fā)生率均較老年組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034，P=0.000)，且這些并發(fā)癥的發(fā)生率在超高齡組比高齡組更常見(jiàn)，其中，超高齡組中腸梗阻、肺部并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于老年組(P=0.031，P=0.003)。

表3 3組胃癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

3.高齡患者生存率的比較：在Ⅰ期胃癌中，超高齡組與老年組的OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)，高齡組和老年組OS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.060)，超高齡組、高齡組的DSS與老年組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.098，P=0.209，圖1A)，Ⅰ期患者OS、DSS的平均隨訪(fǎng)期為45.61±16.64個(gè)月。在Ⅱ期胃癌中，超高齡組與老年組的OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，高齡組和老年組OS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.087)，而超高齡組、高齡組的DSS與老年組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.507，P=0.629，圖1B)，Ⅱ期患者OS、DSS的平均隨訪(fǎng)期為43.75±10.69個(gè)月。在Ⅲ期胃癌中，超高齡組和高齡組的OS明顯比老年組低(P=0.000，P=0.000)，超高齡組、高齡組的DSS與老年組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.118，P=0.237，圖1C)，Ⅲ期患者OS、DSS的平均隨訪(fǎng)期為30.92±12.31個(gè)月。

圖1 胃癌根治性手術(shù)切除患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期OS和DSS曲線(xiàn)A.Ⅰ期；B.Ⅱ期；C.Ⅲ期

討 論

隨著人口的老齡化，高齡、超高齡胃癌患者的人數(shù)也在增加[7]。目前我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)對(duì)于胃癌的診療有相關(guān)描述，但對(duì)于高齡患者的手術(shù)治療沒(méi)有明確的描述。本研究中評(píng)估了老年與高齡胃癌患者圍術(shù)期的手術(shù)病死率、并發(fā)癥發(fā)生率、遠(yuǎn)期生存率及疾病特異生存率等方面的差異，以確定高齡胃癌患者胃根治術(shù)的安全性。

本研究中高齡、超高齡胃癌患者具有以下臨床特點(diǎn)：(1)術(shù)前合并癥多：與老年組比較，高齡組、超高齡組患者合并癥較多，兩組分別有81例(68.64%)、46例(67.65%)患者存在合并癥，存在3種及3種以上合并癥的分別占15例(12.7%)、12例(17.6%)。有研究顯示，高齡患者術(shù)前多種合并癥是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，因此術(shù)前積極控制各合并癥的發(fā)生，降低手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，可以有效提高手術(shù)成功率[8]。(2)切除范圍主要以遠(yuǎn)端胃切除術(shù)為主：可能原因是高齡患者機(jī)體免疫功能減退，暴露于煙、酒、不良飲食習(xí)慣等危險(xiǎn)因素的時(shí)間較長(zhǎng)，胃黏膜受到持續(xù)慢性刺激性損傷較大，幽門(mén)螺桿菌等反復(fù)持續(xù)刺激遠(yuǎn)端胃部，導(dǎo)致炎癥，進(jìn)而引起腸上皮化生[9]。遠(yuǎn)端胃黏膜(特別是幽門(mén)和萎縮的胃竇腺區(qū))是腸上皮化生發(fā)生的主要部位，因此高齡胃癌多以胃竇癌、幽門(mén)癌多見(jiàn)，因此手術(shù)以遠(yuǎn)端胃切除術(shù)為主。這一結(jié)果與Liang等[10]不同，可能與本研究樣本量有關(guān)。(3)腫瘤直徑隨著年齡增長(zhǎng)有逐漸增大趨勢(shì)：老年組4.82±2.53cm，高齡組5.20±2.96cm，超高齡組5.65±2.70cm。部分老年高齡患者依從性較差，已出現(xiàn)高危癌前病變者而不重視定期復(fù)查或體檢，常致確診時(shí)腫瘤體積較大、根治率低、預(yù)后差[11]。(4)超高齡患者術(shù)后PNI顯著較低：筆者研究顯示，超高齡組胃癌患者手術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況欠佳，其PNI顯著低于老年組，提示超高齡患者的營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備能力較低。認(rèn)識(shí)到高齡及超高齡患者生理功能的惡化，對(duì)每一位胃癌患者實(shí)施相應(yīng)的治療策略是必要的[12]。

高齡組及超高齡組患者的總體并發(fā)癥發(fā)生率明顯多于老年組，其中，超高齡組的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于老年組，以術(shù)后肺炎及腸梗阻較為多見(jiàn)。據(jù)報(bào)道，80歲及以上的患者是術(shù)后發(fā)生肺炎的高危人群[4]。Shibata等[13]報(bào)道80歲及以上患者術(shù)后肺炎發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，合并癥多、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、失血過(guò)多、年齡等均是胃切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Li等[8]報(bào)道老年組并發(fā)癥發(fā)生率為9.804%，明顯高于非老年組。另一方面，Hashimoto等[14]報(bào)道老年組與非老年組患者總體并發(fā)癥發(fā)生率及住院病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Hikage等[15]報(bào)道在高齡患者中，胃切除術(shù)安全可行，年齡本身并不是胃切除術(shù)的禁忌證因素。這種安全性可能歸因于圍術(shù)期管理的進(jìn)步，如麻醉學(xué)、重癥監(jiān)護(hù)、外科技術(shù)、外科工具及多學(xué)科協(xié)作等。

然而許多與老年人手術(shù)安全性有關(guān)的因素尚未確定，例如老年患者對(duì)手術(shù)的耐受程度，以及患者一般病情對(duì)短期和長(zhǎng)期預(yù)后的影響。在長(zhǎng)期預(yù)后方面，本研究數(shù)據(jù)顯示OS隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，Ⅰ、Ⅱ期患者，老年組與高齡組OS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但隨著年齡的增長(zhǎng)，老年組與超高齡組OS表現(xiàn)出顯著性差異，DSS在3組患者之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OS和DSS之間的生存差距意味著患者死于除復(fù)發(fā)性胃癌以外的其他原因，提示老年患者往往不僅死于復(fù)發(fā)性胃癌，而且死于術(shù)后并發(fā)癥和其他惡性疾病，而年齡是考慮手術(shù)治療的一個(gè)重要因素。年齡與免疫功能密切相關(guān)，免疫衰老是隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生的[16]。有研究表明，在免疫衰老的高齡患者中，微轉(zhuǎn)移不能被先天免疫消除[17]。有研究報(bào)道在乳腺癌中，年齡的增加將會(huì)導(dǎo)致更高的疾病特異病死率。老年胃癌患者的不良預(yù)后與術(shù)后并發(fā)癥同樣密切相關(guān)，Alieva等[18]研究表明，機(jī)體過(guò)度暴露于炎性反應(yīng)會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的存活和增殖，即嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致的炎性反應(yīng)可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。

綜上所述，高齡、超高齡患者的平均預(yù)期壽命較短，考慮到這一問(wèn)題以及其手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)的增加，手術(shù)切除作為這些患者的最佳方式是有爭(zhēng)議的。對(duì)于這些患者，由于合并癥及術(shù)后并發(fā)癥等因素，他們的生存結(jié)局較差。因此，需謹(jǐn)慎考慮其治療的侵襲性與預(yù)后之間的平衡。