閆丹丹 史家欣 李家樹

肺栓塞的最常見形式就是肺血栓栓塞，通常是由于在腿部深部血管中形成的血凝塊分離后進(jìn)入靜脈循環(huán)所致[1]。肺栓塞年發(fā)生率為39～115例/10萬，縱向研究中年發(fā)生率有上升的趨勢，短期病死率高達(dá)16%[2,3]。對急性肺栓塞(acute pulmonary embolism, APE)患者進(jìn)行預(yù)后評估，能及早發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良的高風(fēng)險患者，從而降低死亡風(fēng)險。近年來中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR)、血小板淋巴細(xì)胞比值(platelet-lymphocyte ratio, PLR)和淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比值(lymphocyte-monocyte ratio, LMR)被認(rèn)為是新的全身炎性標(biāo)志物，是各種急性心血管疾病早期不良預(yù)后的預(yù)測因子[4,5]。本研究探討炎性指標(biāo)及其聯(lián)合對評估APE住院期間預(yù)后的價值，以期探尋能在基層普及使用的指標(biāo)。

對象與方法

1.研究對象：電子病歷檢索2013年1月～2020年6月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院出院診斷為肺栓塞或肺血栓栓塞癥的患者共998例。符合入組的APE患者共101例。已通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會的審查(倫理號：LW-20210719001-01)。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：APE的診斷符合2018年中華醫(yī)學(xué)會呼吸學(xué)分會《肺血栓栓塞診治與預(yù)防指南》[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT肺動脈造影確診為APE；②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性肺栓塞或復(fù)發(fā)性肺栓塞；②合并血液系統(tǒng)疾病或入院前1周有輸血治療；③長期接受抗凝或抗血小板聚集治療(≥1個月)；④長期使用免疫抑制劑；⑤合并晚期肝臟、腎臟疾??；⑥1個月內(nèi)發(fā)生急性冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭。

3.分組：根據(jù)住院期間有無不良事件發(fā)生，將患者分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組。滿足下列狀況之一為臨床不良事件：①機(jī)械通氣；②心臟突發(fā)停搏等需心肺復(fù)蘇；③需要溶栓藥物；④需要兒茶酚胺等血管活性藥物維持血壓；⑤出現(xiàn)臨床死亡[7]。

4.數(shù)據(jù)收集：收集患者的性別、年齡、治療前白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、血小板分布寬度、紅細(xì)胞分布寬度、嗜酸性粒細(xì)胞、D-二聚體、肌鈣蛋白I、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、活化部分凝血活酶時間、高密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯、右心室擴(kuò)大情況、肺動脈收縮壓和栓塞部位，計算NLR、PLR和LMR值。栓塞分型：根據(jù)CT肺動脈造影，栓子位于左/右肺動脈及以上為中央型肺栓塞，位于肺葉、葉間、段及亞段肺動脈為周圍型肺栓塞。

結(jié) 果

1.不同住院期間預(yù)后患者臨床特征比較：住院期間預(yù)后良好組70例，預(yù)后不良組31例。預(yù)后不良組患者年齡>60歲、肌鈣蛋白I升高、中央型肺栓塞、右心室擴(kuò)大人數(shù)所占比例顯著高于預(yù)后良好組，白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、NLR、PLR、紅細(xì)胞分布寬度、D-二聚體、甘油三酯和肺動脈收縮壓水平明顯高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其余指標(biāo)在兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 不同住院期間預(yù)后患者臨床特征比較[n(%), M(Q1,Q3)]

2.影響住院期間預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析：以住院期間預(yù)后不良(預(yù)后良好=0，預(yù)后不良=1)為因變量，以年齡>60歲、白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度、NLR、PLR、D-二聚體、肌鈣蛋白I升高、甘油三酯、右心室擴(kuò)大、肺動脈收縮壓、栓塞分型為自變量，采用條件向前法分別建立二元Logistic回歸方程。結(jié)果顯示，白細(xì)胞計數(shù)、NLR、PLR、右心室擴(kuò)大和中央型肺栓塞在模型中比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，為預(yù)后不良的危險因素(OR>1，P<0.05，表2)。

表2 影響住院期間預(yù)后不良的Logistic回歸分析

3.NLR、PLR預(yù)測住院期間預(yù)后不良的ROC曲線分析：NLR、PLR、NLR聯(lián)合PLR(NLR+PLR)對住院期間預(yù)后不良的ROC下面積分別為0.825、0.758和0.833(P<0.05，表3)。其中，NLR聯(lián)合PLR預(yù)測預(yù)后不良的面積最大(圖1)。

圖1 NLR、PLR預(yù)測患者住院期間預(yù)后不良的ROC曲線分析

表3 NLR、PLR預(yù)測患者住院期間預(yù)后不良的ROC曲線

討 論

APE病死率約為15%～20%，及時評估和治療是APE患者成功轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵[8]。但基層醫(yī)院中受到各種條件的限制，傳統(tǒng)參數(shù)在日常實踐中的適用性較差，可能導(dǎo)致治療延遲。因此，研究者不斷尋找新的評估病情及預(yù)后的指標(biāo)。

血栓進(jìn)入肺動脈后即刻觸發(fā)APE，增加促凝因子的釋放，抑制自然抗凝途徑和纖溶活性，還觸發(fā)炎性細(xì)胞因子的釋放。APE還可能引起再灌注損傷，增加氧化應(yīng)激、肺組織中髓過氧化物酶和活性氧。肺動脈阻塞引起的嚴(yán)重缺氧可能會增加神經(jīng)激素和腎上腺能系統(tǒng)的活性，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子釋放[9]。上述結(jié)果提示炎癥在APE的發(fā)病中起重要作用?；罨难仔约?xì)胞(如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞)、促炎性細(xì)胞因子和血小板是重要的參與者[10]。

模型1納入年齡>60歲、紅細(xì)胞分布寬度、白細(xì)胞計數(shù)、D-二聚體、甘油三酯、肌鈣蛋白I升高、右心室擴(kuò)大、肺動脈收縮壓、栓塞分型和NLR；模型2納入年齡>60歲、紅細(xì)胞分布寬度、白細(xì)胞計數(shù)、D-二聚體、甘油三酯、肌鈣蛋白I升高、右心室擴(kuò)大、肺動脈收縮壓、栓塞分型和PLR當(dāng)肺動脈血流受限的時候，白細(xì)胞迅速滾動并黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，白細(xì)胞與活化的內(nèi)皮細(xì)胞相互作用是APE的主要事件[11]。Venetz等[12]對14228例肺栓塞的患者行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞增加是短期預(yù)后不良的預(yù)測因子。筆者的結(jié)果同上述一致。白細(xì)胞的升高提示血液的高凝狀態(tài)，血液的高凝狀態(tài)與局部炎性反應(yīng)相互作用，產(chǎn)生級聯(lián)放大作用，促進(jìn)血栓的形成發(fā)展[13]。

近年來白細(xì)胞亞型間的比值被認(rèn)為是一種新的炎性指標(biāo)。當(dāng)血栓阻塞靜脈血管時，中性粒細(xì)胞是最早被吸引到血栓中的一個亞型。淋巴細(xì)胞在栓塞過程中起調(diào)節(jié)作用，淋巴細(xì)胞計數(shù)的減少可導(dǎo)致白細(xì)胞介導(dǎo)的高凝狀態(tài)增強(qiáng)。國外一項研究發(fā)現(xiàn)，NLR水平升高與APE患者預(yù)后不良相關(guān)，排除合并癥后進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)NLR是不伴合并癥APE患者預(yù)后的獨立危險因素[14]。Ma等[15]進(jìn)行的研究中NLR也是APE預(yù)后的獨立預(yù)測因子。本研究結(jié)果也支持這一結(jié)論，NLR對住院期間預(yù)后不良的ROC下面積為0.825。NLR較單一的白細(xì)胞更適合預(yù)測心血管疾病的預(yù)后，因為它穩(wěn)定性高，且兩個亞型來自互補(bǔ)的兩個調(diào)控系統(tǒng)[16]。中性粒細(xì)胞在血栓病灶釋放中性粒細(xì)胞外陷阱，其是高度促炎和促進(jìn)血栓形成的纖維，能誘捕白細(xì)胞并傳播血栓的形成。相反，淋巴細(xì)胞作為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的組成部分，能夠抑制和限制炎性反應(yīng)[17]。

肺動脈栓塞時，肺局部缺血引起活性氧產(chǎn)生，促進(jìn)血小板的活化并引起黏附分子P-選擇素在血小板和內(nèi)皮細(xì)胞迅速表達(dá)，強(qiáng)化了血小板的活化和對血管壁的黏附。黏附于缺血后血管內(nèi)皮的血小板通過釋放自由基和炎性介質(zhì)引起肺組織損傷，這些物質(zhì)參與缺血后白細(xì)胞的募集[18]。Wang等[19]開展的研究發(fā)現(xiàn)，高水平PLR和短期病死率顯著相關(guān)。Yazici等[20]研究顯示，高PLR組預(yù)測總病死率的敏感度為60.6%，特異性為83.2%。本研究中PLR對住院期間預(yù)后不良有中等程度預(yù)測價值，敏感度為87.1%，特異性為61.4%。Ertem等[21]研究發(fā)現(xiàn)PLR不能用于患者的預(yù)后評估。推測與各研究設(shè)計方案的差異存在一定關(guān)聯(lián)。此外，考慮到血小板和淋巴細(xì)胞的活化受到并發(fā)癥的影響，推測與NLR比較，PLR或許不是判斷APE患者預(yù)后的良好指標(biāo)。但是NLR聯(lián)合PLR檢測住院期間預(yù)后不良的面積最大，為0.833，較單純的NLR和PLR具有更高的臨床價值。

綜上所述，NLR和PLR可用于APE患者住院期間預(yù)后評估，NLR和PLR兩者的聯(lián)合應(yīng)用能提高預(yù)測短期預(yù)后的特異性，但這個結(jié)論需要前瞻性、大型多中心隊列研究來進(jìn)一步證實。本研究的不足之處在于為回顧性的研究，樣本量少，且沒有動態(tài)地隨訪觀察上述指標(biāo)對APE患者疾病進(jìn)展及疾病管理的影響，這為接下來的研究提供了方向。此外，本研究為探尋APE患者的抗炎靶向治療研究開辟了新思路。