楊麗娟 胡 珦 潘 偉 林秀麗

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)發(fā)生率較高，占糖尿患者群1/3以上，是致盲的首發(fā)原因[1, 2]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為DR危險因素包括高血糖、高血壓、高血脂和貧血，近年來研究發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)風(fēng)險在DR的發(fā)生、發(fā)展中可能起著關(guān)鍵作用[1, 3, 4]。探討營養(yǎng)風(fēng)險與DR的關(guān)系和早期發(fā)現(xiàn)DR患者具有重要的臨床意義。

血清白蛋白是評估營養(yǎng)風(fēng)險的常見指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)血清白蛋白是DR的獨(dú)立風(fēng)險因素，但受感染、代謝的合成與分解等的影響而使其應(yīng)用受到限制[5]。既往研究認(rèn)為導(dǎo)致DR的主要原因是代謝和血流動力學(xué)的異常，可能與蛋白質(zhì)非酶糖化、糖化血紅蛋白、雙酰甘油-蛋白激酶C(diacylglycerol-protein kinase C，DG- PKC)系統(tǒng)等的激活及細(xì)胞因子有關(guān)，現(xiàn)有研究表明免疫功能紊亂導(dǎo)致的炎性反應(yīng)在糖尿病并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，其中淋巴細(xì)胞扮演著重要角色[4, 6]。而營養(yǎng)預(yù)后指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)由血清白蛋白和淋巴細(xì)胞總數(shù)計(jì)算得出的一個簡單客觀的營養(yǎng)風(fēng)險指標(biāo)，因此推測PNI與DR的發(fā)生密切相關(guān)。

既往有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者DR風(fēng)險的增加與體重指數(shù)(body mass index，BMI)的下降有關(guān)[7]。但也有研究者認(rèn)為BMI的增加，往往伴隨高脂血癥、高血壓，繼而產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能的受損，最終導(dǎo)致DR的進(jìn)展[8]。因此BMI與DR的關(guān)系并不確定，為排除低體重或肥胖在PNI與DR相關(guān)性中的影響，本研究選取正常BMI的2型糖尿病(T2DM)患者作為研究對象，探討PNI與T2DM患者DR發(fā)生的相關(guān)性。

對象與方法

1.研究對象：收集2017年3月～2020年3月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的體重指數(shù)在正常范圍且符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)的年齡≥40歲的T2DM患者445例，其中男性259例，女性186例[9]。根據(jù)有無DR分為無DR組(218例)和DR組(227例)。排除條件：年齡<40歲，惡性腫瘤，嚴(yán)重的肝臟、腎臟疾病；嚴(yán)重心血管疾病；精神障礙病史；垂體、甲狀腺、腎上腺、性腺疾病，嚴(yán)重感染應(yīng)激；白內(nèi)障、青光眼等其他眼科疾病。符合以上任意1條者不納入研究。本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審查委員會批準(zhǔn)，所有參加者均簽署書面知情同意書。

2.臨床資料采集：由專人為研究對象進(jìn)行病史詢問，登記人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量(年齡、性別)，并測量和記錄人體測量指標(biāo)，包括身高、體重、腰圍、臀圍、頸圍、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，腰圍測量為肋弓下緣至骼前上棘連線中點(diǎn)水平，以厘米(cm)為單位記錄，精確到0.1cm。計(jì)算BMI=體重(kg)/[身高(m)]2。受試者休息10min以上，采用常規(guī)袖套式水銀血壓計(jì)測量血壓3次，每次間隔3min，取平均值。

3.生化檢查：采用VARIANTTMI和D-10TM系統(tǒng)(美國Bio-Rad公司)以高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)。應(yīng)用日本希森美康公司Sysmex-2100 血細(xì)胞分析儀檢測紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood cell，RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(total lymphocyte count，TCL)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)和血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)。采用自動分析儀(ARCHITECT ci16200，美國)上測定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2h血糖(2 hour postprandial glucose，2hPG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血肌酐和血尿酸。

4.眼底攝片檢測方法：采用上?？柌趟竟芾碛邢薰镜拿馍⑼鄣渍障鄼C(jī)(VISUCAM 200，序列號：1098263)，由通過專業(yè)培訓(xùn)的內(nèi)分泌科護(hù)士在暗室進(jìn)行眼底攝片?；颊哌M(jìn)入暗室，休息5min左右，以達(dá)到視覺適應(yīng)，然后由護(hù)士用免散瞳眼底照相機(jī)進(jìn)行拍攝以45°、以黃斑為中心的視網(wǎng)膜彩色圖像，每只眼睛拍攝1張照片，攝片后的彩色圖像傳輸?shù)接?jì)算機(jī)并打印。由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)分泌科/眼科醫(yī)生閱片篩查DR，當(dāng)眼底攝片不清晰時，由專業(yè)的眼科醫(yī)生進(jìn)行散瞳眼底鏡檢查或行眼底照影檢查。

結(jié) 果

1.研究對象臨床特征：與非DR組比較，DR組的年齡相對較大，糖尿病病程相對較長，餐后2h血糖、收縮壓、血肌酐、尿酸較高，總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血白蛋白、PNI、血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較低(P均<0.05)。其他臨床指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 非DR組和DR組的一般臨床資料比較

2.不同PNI水平與DR發(fā)生率的關(guān)系：將PNI按四分位數(shù)進(jìn)行分層(PNI水平: Q1:≤44.20, Q2:44.25～47.75, Q3:47.80～51.55, Q4:≥51.60)，隨著PNI水平的下降，DR的發(fā)生率逐漸上升，分別為36.5%、39.8%、57.0%和66.1%。不同PNI水平之間DR的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000，圖1)。

圖1 不同PNI水平DR的發(fā)生率

3.不同PNI水平與DR發(fā)生風(fēng)險的Logistic回歸分析：采用Logistic回歸分析PNI對DR的發(fā)生風(fēng)險。矯正年齡和性別后，Q1發(fā)生DR的風(fēng)險是Q4的3倍以上，PNI每下降1個單位，DR的發(fā)生率增加9.2%。而矯正了年齡、性別、BMI、WC、HbA1c、血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、LDL-C、HDL-C和糖尿病病程后，Q1仍然是Q4的3倍以上。PNI每下降1個單位，DR的發(fā)生率增加7.5%(表2)。

表2 PNI水平與DR發(fā)生風(fēng)險的Logistic回歸分析結(jié)果

模型1.矯正年齡和性別；模型2.矯正年齡、性別、BMI、收縮壓、舒張壓、腰圍、HbA1c、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血肌酐、血尿酸、TG、LDL-c、HDL-c和糖尿病病程

4.影響DR的多因素分析：多元線性回歸分析，以DR為因變量，PNI、年齡、性別、BMI、WC、HbA1c、血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、LDL-C、HDL-C和糖尿病病程作為自變量，除了糖尿病病程和血紅蛋白，PNI與DR的發(fā)生呈獨(dú)立相關(guān)(P<0.05，表3)。

表3 T2DM患者DR多元線性回歸分析

討 論

營養(yǎng)風(fēng)險不僅存在于營養(yǎng)不良的患者，也存在于一些慢性或者重癥患者中，如血液透析、手術(shù)、重癥及腫瘤患者，在糖尿病患者中更是普遍存在，且營養(yǎng)風(fēng)險的發(fā)生率明顯高于營養(yǎng)不良[10～12]。西班牙開展的一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，1090例糖尿病患者中21.0%合并營養(yǎng)不良，39.1%合并營養(yǎng)風(fēng)險[13]。營養(yǎng)風(fēng)險的增加與DR的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，但相關(guān)的數(shù)據(jù)較少，且缺乏合適的評估DR風(fēng)險的營養(yǎng)指標(biāo)。找到一個簡單有效的客觀評估工具，對早期預(yù)防和治療DR的發(fā)生有著重大的臨床意義。本研究中與非DR組比較，DR組血壓較高，糖尿病病程較久，血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較低，這與既往研究一致，除了傳統(tǒng)認(rèn)為的風(fēng)險因素之外，兩組比較，DR組的PNI明顯下降；隨著PNI的降低，DR的發(fā)生率顯著上升。

PNI由Buzby等[14]提出，隨后Onoderas等[15]將原公式修改為由血清白蛋白和外周淋巴細(xì)胞總數(shù)計(jì)算所得[PNI=10×白蛋白濃度(g/dl)+0.005×淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(個/立方毫米)]，并且發(fā)現(xiàn)PNI是消化道腫瘤患者術(shù)后并發(fā)癥和預(yù)后的獨(dú)立影響因素。相繼有研究發(fā)現(xiàn)PNI是很多疾病如腫瘤、急慢性心力衰竭等的預(yù)后評估指標(biāo)，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的活動相關(guān)[16～18]。目前尚無PNI與DR發(fā)生的相關(guān)研究。既往研究報道營養(yǎng)全面評估(subjective global assessment，SGA)與DR的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[19]。但是SGA不能及時反映患者營養(yǎng)狀況的變化，缺乏篩查結(jié)果與臨床結(jié)局的證據(jù)支持，而且是一個主觀評估工具,作為常規(guī)營養(yǎng)篩查工具并不實(shí)用。本研究針對正常BMI的T2DM患者，探討PNI與DR的相關(guān)研究，矯正多因素Logistic回歸分析后，Q1和Q2組發(fā)生DR的OR值分別為3.148和2.492。多元線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)除了糖尿病病程和貧血之外，PNI是DR發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因子。

PNI的下降導(dǎo)致DR風(fēng)險增加的機(jī)制尚不明確。糖尿病患者長期飲食結(jié)構(gòu)不合理，膳食中蛋白攝入不足，血糖控制不佳引起機(jī)體蛋白消耗過多以及合并腎病時尿蛋白的漏出等原因，均可造成血清白蛋白水平不同程度的下降。血清白蛋白不僅存在多種生理功能，包括無機(jī)離子、脂肪酸、膽紅素、激素和藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，而且還含有豐富的硫醇基團(tuán)，可以清除血液中大部分氧化因子。有文獻(xiàn)報道DR的發(fā)生可能與血清白蛋白的抗氧化應(yīng)激、抗炎及抗凝作用密切相關(guān)[5]。國外有研究者認(rèn)為血清白蛋白在DR中介導(dǎo)的作用可能是隨著血清白蛋白水平的下降，膠體滲透壓下降，導(dǎo)致視盤及周圍血管滲透性增加，視盤水腫，視網(wǎng)膜中央動脈和靜脈壓迫[20]。而淋巴細(xì)胞可能在糖尿病慢性并發(fā)癥的進(jìn)展中起著重要作用，輔助性T細(xì)胞亞型Th1/Th2/Th17/Treg的失衡導(dǎo)致白介素-2(interleukin-2，IL-2)、IL-10、腫瘤壞死因子-α炎性指標(biāo)標(biāo)的顯著升高，最終導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[6]。因此由血白蛋白和總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)所得的PNI可能是一個建立在營養(yǎng)和免疫基礎(chǔ)之上的，簡單有效的，客觀評估DR發(fā)生的營養(yǎng)指標(biāo)。

綜上所述，T2DM患者PNI水平與DR的發(fā)生密切相關(guān)，可作為評估T2DM發(fā)生DR的一項(xiàng)重要臨床指標(biāo)。因此在T2DM患者中，盡早進(jìn)行PNI的評估和干預(yù)，在DR的防治中至關(guān)重要。