于立科，范曉燕，康林，陳曉博，陳碧薇，李慶霞#

1華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063000

2河北省人民醫(yī)院腫瘤四科，石家莊 050000

3河北北方學(xué)院研究生學(xué)院，河北 張家口 075000

肺癌是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，其中15%～20%為小細胞肺癌。復(fù)合型小細胞肺癌是指在確診肺癌的患者中，其病理組織的病理成分包含小細胞成分與非小細胞成分，占小細胞肺癌的2%～23%。而肺癌患者皮膚轉(zhuǎn)移的概率為1%～12%，發(fā)病率較低，臨床少見。此類患者通常臨床治療效果不明顯，預(yù)后較差。2017 年8 月河北省人民醫(yī)院收治1 例多成分復(fù)合型小細胞肺癌患者，治療期間出現(xiàn)小細胞成分的皮膚轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致疾病進展（progressive disease，PD）。本文旨在分析總結(jié)病例，為今后該類患者的診治提供借鑒。

1 病歷資料

患者女，59 歲，主因胸悶、氣短半月余于2017 年8 月3 日首次入院。查胸部CT 示：右肺上葉后段不規(guī)則形軟組織密度影，大小約為24 mm×14 mm×16 mm，伴縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)。2017 年8月9 日行支氣管鏡活檢結(jié)合免疫組織化學(xué)染色診斷為小細胞癌（圖1A）。給予卡鉑+依托泊苷方案化療1 個周期后，2017 年9 月8 日查胸部CT 示：右肺上葉后段結(jié)節(jié)，較前減小，大小約為10 mm×8 mm×10 mm，縱隔內(nèi)稍腫大淋巴結(jié)。2017 年9 月15 日行胸腔鏡下右肺占位切除術(shù)。術(shù)后病理示：①（右肺上葉）復(fù)合型小細胞癌（40%小細胞癌+50%大細胞癌+10%腺癌）。免疫組織化學(xué)染色：CKpan（小細胞癌+，大細胞癌±，腺癌+++）；甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyriod transcription factor-1，TTF-1）（小細胞癌++，大細胞癌+，腺癌-）；突觸素（synapsin，Syn）（小細胞癌++，大細胞癌++，腺癌-）；嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）（小細胞癌±，大細胞癌+，腺癌-）；CD56（小細胞癌+++，大細胞癌+++，腺癌-）；細胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）（腺癌+，小細胞癌-，大細胞癌-）；Ki-67（小細胞癌70%，大細胞癌60%，腺癌20%）。特殊染色：阿爾辛藍/高碘酸-雪夫（Alcian-blue/periodic acid-Schiff，AB/PAS）（小細胞癌-，大細胞癌-，腺癌+）。②支氣管斷端未見癌。③區(qū)域淋巴結(jié)見腫瘤轉(zhuǎn)移14/29（圖1B）。術(shù)后于2017 年10 月19 日、2017 年11 月26 日先后行洛鉑+多西他賽、紫杉醇脂質(zhì)體+洛鉑方案全身化療。2018 年1 月9 日、2018 年3 月28 日因患者一般情況較差改為口服依托泊苷單藥化療。2018 年3 月28 日查胸部CT 示：前上縱隔腫大淋巴結(jié)較前增大，考慮病情進展。進一步行局部放療，前上縱隔腫物：60 Gy/28 f。2018 年6 月4 日、2018 年7 月2 日提示病情平穩(wěn)，于2018 年7 月4 日、2018 年7 月26 日、2018 年8 月21 日、2018 年9 月11日行紫杉醇脂質(zhì)體（180 mg，第1 天）+順鉑（30 mg，第1～3 天）化療。2018 年10 月15 日，患者右側(cè)胸腹壁出現(xiàn)6 枚大小不一結(jié)節(jié)，為紅色硬結(jié)，質(zhì)硬，觸痛，無破潰，且呈進行性增大，右側(cè)胸壁最大結(jié)節(jié)約2.0 cm×2.0 cm。胸腹部CT 提示縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，食管上段右側(cè)旁病變較前次CT（2018年7 月2 日）增大，局部突入氣管后壁。2018 年10月17 日行腹壁結(jié)節(jié)切除活檢，術(shù)后病理：（腹壁結(jié)節(jié)）結(jié)合免疫組織化學(xué)染色考慮為小細胞癌。免疫組織化學(xué)染色：CgA（+），Syn（+），CD56（+），蛋白 質(zhì) 基 因 產(chǎn) 物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）（+），CK（弱+），TTF-1（+），Ki-67（大于90%+）（圖1C）。考慮病情進展，分別于2018 年10月24 日、2018 年11 月15 日、2018 年12 月6 日、2019年1 月3 日行4 個周期依托泊苷+奈達鉑（依托泊苷0.1 g，第1～4 天；奈達鉑30 mg，第1～3 天）21 天方案化療。期間于2018 年10 月16 日、2019 年1 月1 日查胸部CT 提示縱隔病變部位相對平穩(wěn)，且胸腹壁轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)較前縮小。2019 年2月11 日，患者再次入院，期間出現(xiàn)多漿膜腔積液、心包積液、肺部感染、發(fā)熱、呼吸循環(huán)功能衰竭，患者家屬拒絕行進一步治療，自動出院。

圖1 多成分復(fù)合型小細胞肺癌伴皮膚轉(zhuǎn)移患者病理圖（免疫組織化學(xué)染色，×400）

2 討論

復(fù)合型小細胞肺癌是指在確診肺癌的患者中，其病理組織的病理成分包含小細胞成分與非小細胞成分，占小細胞肺癌的2%～23%。在一項對150 例復(fù)合型小細胞肺癌患者數(shù)據(jù)分析中，混合有3 種病理成分的復(fù)合型小細胞肺癌患者約占總?cè)藬?shù)的5%。復(fù)合型小細胞肺癌患者的臨床特征與小細胞肺癌相似，常見于中老年伴有長期吸煙史的男性，超過80%的小細胞肺癌患者吸煙指數(shù)≥400，這與小細胞肺癌主要致病因素基本一致。而本文報道的患者為無吸煙史女性，臨床發(fā)生率也較低。

皮膚轉(zhuǎn)移癌是原發(fā)于皮膚以外的惡性腫瘤細胞在皮膚上生長，一般好發(fā)于胸部、腹部、背部等與原發(fā)癌靠近的部位。皮膚轉(zhuǎn)移可反映原發(fā)腫瘤的進展狀態(tài)，出現(xiàn)皮膚轉(zhuǎn)移時常提示疾病已進入晚期。

查閱既往文獻，復(fù)合型小細胞肺癌的生物學(xué)特性與小細胞肺癌生物學(xué)特性相似，而其中非小細胞肺癌成分的生物學(xué)特性很少表達或不表達。Toyokawa 等分析，復(fù)合型小細胞肺癌中小細胞成分和非小細胞成分中具有較為相似的免疫表型和基因表型，它們都普遍具有非小細胞肺癌中不常見的突觸素和CD56陽性表達以及22q13染色體缺失。

因此考慮復(fù)合型小細胞肺癌皮膚轉(zhuǎn)移的病理成分為小細胞型的原因，除了與小細胞肺癌的分化程度低、惡性程度高、侵襲性強、易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥等特點之外，還可能與其中非小細胞肺癌成分的生物學(xué)特性很少表達或不表達、與小細胞成分有較為相似的免疫表型和基因表型相關(guān)。

皮膚轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)通常早期發(fā)展較為迅速，但病理明確后，針對病理類型進行積極治療后皮膚轉(zhuǎn)移部位緩解比較明顯。肺癌皮膚轉(zhuǎn)移可行手術(shù)、放療、局部注射化療及冷凍等局部治療方式，但是通常發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移后提示患者已進入晚期。轉(zhuǎn)移部位較多患者若行手術(shù)切除易造成多處皮膚破損及遷延不愈，因此，多以全身治療為主。本例患者經(jīng)過3 個周期化療后胸前壁最大轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)由1.8 cm縮至1.0 cm，其他轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)均較之前明顯縮小。

目前臨床共識及相關(guān)指南中，復(fù)合型小細胞肺癌的治療選擇一般參照小細胞肺癌，并未對其進行更加詳細分類說明。有相關(guān)文獻提示，紫杉醇+卡鉑/順鉑或紫杉醇+卡鉑/順鉑+依托泊苷方案的化療可能對其效果更好。因此，對于此類患者需制訂更為個體化的治療方案，治療期間應(yīng)進行更為全面及密切的病情監(jiān)測和評估，警惕皮膚轉(zhuǎn)移發(fā)生，改善其預(yù)后。