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        甲狀腺癌患者預(yù)后列線圖的構(gòu)建及驗(yàn)證△

        2021-08-19 01:37:44余幼林余軍林沈雄山胡超華盧婷楊峰楊青青劉程浩曾珍
        癌癥進(jìn)展 2021年11期
        關(guān)鍵詞:原發(fā)灶甲狀腺癌生存率

        余幼林,余軍林,沈雄山,胡超華,盧婷,楊峰,楊青青,劉程浩,曾珍

        武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院1甲狀腺乳腺外科,2腫瘤科,湖北 孝感 432000 3錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院臨床系,遼寧 錦州 121000

        甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤,其發(fā)病率在中國(guó)及全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。不同類(lèi)型甲狀腺癌的預(yù)后存在差異,且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌及未分化甲狀腺癌的預(yù)后往往較差。區(qū)別不同風(fēng)險(xiǎn)的甲狀腺癌并予以臨床干預(yù),可以有效改善患者預(yù)后,因此,了解甲狀腺癌患者預(yù)后的影響因素尤為重要。既往研究表明,多灶性、甲狀腺癌家族史、甲狀腺癌被膜外侵犯、腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、年齡均是甲狀腺癌患者預(yù)后的影響因素。然而,這些單一因素的預(yù)測(cè)價(jià)值往往有限。目前,運(yùn)用預(yù)后列線圖預(yù)測(cè)腫瘤患者的總生存率較傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查更具有優(yōu)勢(shì)。本研究檢索了美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果(Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)中甲狀腺癌患者的臨床資料,對(duì)其進(jìn)行預(yù)后影響因素分析并構(gòu)建預(yù)后列線圖,預(yù)測(cè)甲狀腺癌患者的總生存率,同時(shí)以武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院的甲狀腺癌患者作為外部驗(yàn)證組進(jìn)行驗(yàn)證,現(xiàn)報(bào)道如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        通過(guò)SEER*Stat 軟件(8.3.8 版本)獲取2004—2015 年診斷為甲狀腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理組織學(xué)檢查診斷為甲狀腺癌;②腫瘤確診時(shí)間為2004—2015 年;③甲狀腺癌為第一原發(fā)惡性腫瘤;④具有明確的生存時(shí)間;⑤根據(jù)國(guó)際腫瘤疾病分類(lèi)ΙCD-0-3 標(biāo)準(zhǔn)劃分病理類(lèi)型,納入8021-未分化癌,8050-乳頭狀癌,8260-乳頭狀腺癌,8330-濾泡腺癌,8331-分化較好的濾泡腺癌,8335-微小浸潤(rùn)型濾泡腺癌,8340-濾泡性甲狀腺乳頭狀癌,8341-乳頭狀微小癌,8342-嗜酸性乳頭狀癌,8343-包裹型乳頭狀癌,8344-柱狀乳頭狀癌,8510-髓樣癌;⑥婚姻狀態(tài)明確,即已婚、未婚、離婚、分居、喪偶。排除標(biāo)準(zhǔn):①隨訪時(shí)間少于1 個(gè)月;②臨床分期不明確;③腫瘤直徑不明確;④原發(fā)灶手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)清掃及放療狀態(tài)不明確。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),共納入甲狀腺癌患者94 216 例,通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為訓(xùn)練組(

        n

        =47 108)和內(nèi)部驗(yàn)證組(

        n

        =47 108)。另選取2008—2020 年于武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院診斷為甲狀腺癌的1500例患者,作為外部驗(yàn)證組。觀察患者的年齡、性別、腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)、臨床TNM 分期、病理類(lèi)型、原發(fā)灶手術(shù)狀態(tài)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)狀態(tài)、放療狀態(tài)、婚姻狀態(tài)。

        1.2 截?cái)嘀?/h3>

        本研究使用X-tile 軟件對(duì)95 716 例甲狀腺癌患者的年齡及腫瘤直徑進(jìn)行分析,獲取最佳截?cái)嘀担╟ut-off 值),通過(guò)cut-off 值進(jìn)行分組。

        1.3 研究終點(diǎn)

        終點(diǎn)為總生存期,總生存期為明確診斷到因任何原因死亡的時(shí)間,武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院患者的隨訪截止時(shí)間為2020 年6 月。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 21.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示,組間比較采用

        χ

        檢驗(yàn);采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析甲狀腺癌患者總生存率的影響因素;采用R 語(yǔ)言(4.0.3 版本)構(gòu)建總生存率列線圖,計(jì)算c 指數(shù)即一致性指數(shù)(concordance index,c-index)并繪制校準(zhǔn)曲線,采用Bootstrap 法進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證。以

        P

        ﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 年齡和腫瘤直徑的最佳截?cái)嘀?/h3>

        X-tile 軟件分析結(jié)果表明,年齡的最佳截?cái)嘀凳?4 歲和67 歲,因此根據(jù)截?cái)嘀捣譃椤?4 歲組、55~67 歲組、﹤67 歲組,3 組患者的生存情況比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05);腫瘤直徑的最佳截?cái)嘀禐?1 mm 和39 mm,因此根據(jù)截?cái)嘀捣譃椤?1 mm 組、22~39 mm 組、﹤39 mm 組,3 組患者的生存情況比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)。(圖1)

        圖1 甲狀腺癌患者(n=95 716)確診年齡和腫瘤直徑的最佳截?cái)嘀礨-tile軟件分析圖

        2.2 不同組別甲狀腺癌患者臨床特征的比較

        所有患者的中位年齡為48 歲,以年齡≤54 歲的已婚女性居多,男女性別之比為1∶3.5,腫瘤直徑≤21 mm 的乳頭狀癌占絕大多數(shù),初診患者大部分無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,大多數(shù)患者接受了原發(fā)灶的手術(shù)治療,半數(shù)以上患者進(jìn)行了區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù),近半數(shù)患者進(jìn)行了放療。訓(xùn)練組、內(nèi)部驗(yàn)證組、外部驗(yàn)證組甲狀腺癌患者的臨床特征比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

        P

        ﹥0.05)。(表1)

        表1 不同組別甲狀腺癌患者的基線特征[n(%)]*

        2.3 甲狀腺癌患者的生存情況

        SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中94 216 例甲狀腺癌患者的隨訪時(shí)間為1~155 個(gè)月,10 年總生存率為91.6%(86 292/94 216),TNM 分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期甲狀腺癌患者的10 年總生存率分別為95.2%(65 803/69 121)、88.3%(6524/7388)、87.4%(10 065/11 516)、63.0%(3900/6191),初診為乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌患者的10 年總生存率分別為92.4%(80 627/87 239)、87.6%(4445/5075)、78.9%(1179/1494)、10.0%(41/408)。武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院診斷的1500 例甲狀腺癌患者的隨訪時(shí)間為1~141個(gè)月,10年總生存率為83.5%(1252/1500),TNM 分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期甲狀腺癌患者的10 年總生存率分別為88.7%(952/1073)、75.2%(97/129)、74.9%(149/199)、54.5%(54/99),初診為乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌患者的10 年總生存率分別為84.4%(1166/1382)、77.6%(66/85)、76.9%(20/26)、0%(0/7)。

        2.4 甲狀腺癌患者總生存率的影響因素

        單因素分析結(jié)果顯示,年齡、性別、腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)、臨床TNM 分期、病理類(lèi)型、原發(fā)灶手術(shù)狀態(tài)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)狀態(tài)、放療狀態(tài)、婚姻狀態(tài)均可能是甲狀腺癌患者總生存率的影響因素(

        P

        ﹤0.01)。將上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示,年齡≥55 歲、男性、腫瘤直徑>39 mm、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床TNM 分期為Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期、病理類(lèi)型為髓樣癌及未分化癌、原發(fā)灶未進(jìn)行手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)未手術(shù)、未進(jìn)行放療、離婚/喪偶均是甲狀腺癌患者總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(

        P

        ﹤0.05)。(表2)

        表2 訓(xùn)練組甲狀腺癌患者總生存率影響因素的單因素及多因素分析(n=47 108)

        2.5 列線圖的構(gòu)建及驗(yàn)證

        2.5.1 構(gòu)建預(yù)后列線圖 對(duì)總生存率的獨(dú)立影響因素年齡、性別、腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)、臨床TNM 分期、病理類(lèi)型、原發(fā)灶手術(shù)狀態(tài)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)狀態(tài)、放療狀態(tài)及婚姻狀態(tài)進(jìn)行預(yù)后列線圖構(gòu)建及繪制,得出了10、15、20 年總生存率預(yù)測(cè)圖。每一個(gè)影響因素比對(duì)分值標(biāo)尺單獨(dú)得出分?jǐn)?shù)后,將這些分?jǐn)?shù)相加得出總分,比對(duì)列線圖下方總分標(biāo)尺對(duì)應(yīng)的10、15、20 年總生存率。(圖2)

        圖2 甲狀腺癌患者生存率影響因素構(gòu)建的10、15、20年總生存率列線圖

        2.5.2 驗(yàn)證預(yù)后列線圖 模型構(gòu)建后采用Bootstrap 法進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證,結(jié)果表明,訓(xùn)練組c-指數(shù)為0.855(95%CΙ:0.846~0.864),內(nèi)部驗(yàn)證組c-指數(shù)為0.851(95%CΙ:0.842~0.860),外部驗(yàn)證組c-指數(shù)為0.812(95%CΙ:0.759~0.865)。校準(zhǔn)曲線顯示,列線圖預(yù)測(cè)訓(xùn)練組、內(nèi)部驗(yàn)證組、外部驗(yàn)證組患者的總生存率與實(shí)際總生存率均具有良好的一致性。(圖3)

        圖3 預(yù)測(cè)甲狀腺癌患者10年總生存率的校準(zhǔn)曲線

        3 討論

        不同類(lèi)型的甲狀腺癌患者臨床特征不同,預(yù)后也存在較大差異,單個(gè)影響因素的預(yù)測(cè)能力往往有限。因此,整合各個(gè)影響因素構(gòu)建預(yù)后列線圖模型,精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)腫瘤患者的總生存率具有更高的臨床價(jià)值。本研究利用SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中94 216例甲狀腺癌患者的臨床數(shù)據(jù),分析了甲狀腺癌患者預(yù)后的影響因素,并通過(guò)獨(dú)立的影響因素構(gòu)建了預(yù)測(cè)10、15、20 年總生存率的列線圖,同時(shí)以武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院的1500 例甲狀腺癌患者數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

        單因素分析結(jié)果顯示,年齡、性別、腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)、臨床TNM 分期、病理類(lèi)型、原發(fā)灶手術(shù)狀態(tài)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)狀態(tài)、放療狀態(tài)、婚姻狀態(tài)均可能是甲狀腺癌患者總生存率的影響因素(

        P

        ﹤0.01)。多因素分析結(jié)果顯示,年齡≥55 歲、男性、腫瘤直徑>39 mm、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床TNM 分期為Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期、病理類(lèi)型為髓樣癌及未分化癌、原發(fā)灶未進(jìn)行手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)未手術(shù)、未進(jìn)行放療、離婚/喪偶均是甲狀腺癌患者總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(

        P

        ﹤0.05)。

        年齡升高是甲狀腺癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。本研究的年齡最佳截?cái)嘀凳?4歲和67歲,且66.5%的患者年齡不超過(guò)54 歲,年齡超過(guò)67 歲的患者預(yù)后往往很差,這與Han 等研究結(jié)果一致。年齡較大的甲狀腺癌患者更易趨向未分化癌,主要與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)基因(如端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶)突變率較高有關(guān),故更容易發(fā)生不良預(yù)后。

        性別是影響甲狀腺預(yù)后的另一個(gè)重要因素,本研究中男女之比為1∶3.5,且男性是甲狀腺癌患預(yù)后不良的因素,與既往的研究結(jié)果相一致。性別差異導(dǎo)致預(yù)后不同可能與雌激素受體(estrogen receptor,ER)的表達(dá)水平不同相關(guān)。有研究表明,ER 的表達(dá)與腫瘤侵襲性和患者預(yù)后之間存在關(guān)聯(lián)。

        目前國(guó)內(nèi)很少有學(xué)者研究婚姻狀態(tài)對(duì)于腫瘤預(yù)后的影響。本研究顯示,不同婚姻狀態(tài)的甲狀腺癌患者的預(yù)后存在差異,喪偶患者預(yù)后往往很差。既往的研究表明,未婚是彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者、肺癌患者不良預(yù)后的影響因素,然而,這些研究?jī)H僅限于未婚和結(jié)婚兩種狀態(tài),而本研究對(duì)多個(gè)婚姻狀態(tài)進(jìn)行了比較,最終發(fā)現(xiàn)了不同的婚姻狀態(tài)(喪偶、未婚、離婚、已婚中的正?;橐龊头志樱┑募谞钕侔┗颊哳A(yù)后往往存在差異。

        腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)、臨床TNM 分期及病理類(lèi)型均是腫瘤患者預(yù)后的影響因素,這些指標(biāo)被普遍用于臨床中腫瘤患者預(yù)后的預(yù)測(cè)。本研究表明,腫瘤直徑>39 mm、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床TNM 分期為Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期、髓樣癌及未分化癌與患者不良預(yù)后相關(guān),與之前研究結(jié)論基本一致。

        原發(fā)灶手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)及放療作為腫瘤治療的重要手段,常在腫瘤患者預(yù)后預(yù)測(cè)中作為考量因素。本研究中,原發(fā)灶行切除手術(shù)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)及放療均與甲狀腺癌患者預(yù)后良好有關(guān),這些在諸多甲狀腺癌研究中均有體現(xiàn)。

        本研究中,94 216 例甲狀腺癌患者的10 年總生存率達(dá)91.6%,武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院1500例甲狀腺癌患者的10 年總生存率達(dá)83.5%,且不同分期患者的預(yù)后也低于國(guó)外。甲狀腺癌患者較高的總生存率可能與腫瘤早篩查、早發(fā)現(xiàn)、診療技術(shù)有效性的提升、臨床獲益明顯以及甲狀腺癌相對(duì)惰性的腫瘤生物學(xué)特征有關(guān)。而國(guó)內(nèi)外患者生存差異可能與腫瘤早篩普及率、新藥使用及診療規(guī)范存在一定關(guān)聯(lián)。

        本研究整合了甲狀腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素,構(gòu)建了10、15、20 年總生存率列線圖,較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了單個(gè)患者的總生存率,同時(shí),以武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院1500 例甲狀腺癌患者作為外部驗(yàn)證組驗(yàn)證了10 年總生存率,結(jié)果表明,該預(yù)測(cè)模型能較好地預(yù)測(cè)患者的總生存率,這有利于臨床醫(yī)師評(píng)估患者的預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)因素,并制訂更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案。

        然而,本研究存在一定的局限性:①本研究?jī)H對(duì)10 年總生存率進(jìn)行了驗(yàn)證,缺少了15、20 年的驗(yàn)證數(shù)據(jù),仍需進(jìn)一步研究進(jìn)行驗(yàn)證。②Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析了變量之間的的差異,并控制混雜變量的影響,但一個(gè)變量?jī)?nèi)的亞變量與另一個(gè)變量中的亞變量之間的相關(guān)性影響未排除。

        綜上所述,年齡、性別、婚姻狀態(tài)、病理類(lèi)型、腫瘤直徑、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀態(tài)、臨床TNM 分期、原發(fā)灶手術(shù)狀態(tài)、區(qū)域淋巴結(jié)手術(shù)狀態(tài)及放療狀態(tài)均是甲狀腺癌患者總生存率的獨(dú)立影響因素,基于獨(dú)立影響因素構(gòu)建的預(yù)后列線圖能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的總生存率,有利于臨床醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估及精準(zhǔn)個(gè)體化方案的制訂。

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