易晚秋 朱沁泉 張 滌,3*

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410208; 3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)國內(nèi)一流建設(shè)學(xué)科，湖南 長沙 410007

過敏性咳嗽(Atopic cough，AC)在臨床上又被稱為變應(yīng)性咳嗽，為兒科常見的疾病之一。該病最主要的特征表現(xiàn)為刺激性干咳。由于小兒的咳嗽反射敏感性較一般人高，呼吸道炎癥因子如嗜酸粒細(xì)胞等浸潤后出現(xiàn)炎癥，從而出現(xiàn)咳嗽。因其臨床表現(xiàn)與咳嗽變異性哮喘很相似，故一段時(shí)間內(nèi)將這兩種疾病合稱為咳嗽變異性哮喘。直至2013年中國醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)在《中國兒童慢性咳嗽診斷與指南臨床》[1]中明確提出了過敏性咳嗽不是咳嗽變異性哮喘，并且在診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則方面加以區(qū)別。部分過敏性咳嗽的兒童通?？赡馨橛羞^敏性鼻炎，由于該病的特點(diǎn)是咳嗽反復(fù)發(fā)作、遷延難愈，臨床上更加容易被誤診為呼吸道感染性疾病，錯(cuò)誤的使用抗生素治療，收效甚微甚至發(fā)展為咳嗽變異性哮喘，威脅兒童的身體健康。臨床相關(guān)研究運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療小兒過敏性咳嗽取得良好成效。但大多樣本量偏小，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。本研究通過整合相關(guān)文獻(xiàn)資料，運(yùn)用Meta分析的方法評價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療小兒過敏性咳嗽的療效，為臨床實(shí)踐尋求循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 文獻(xiàn)檢索的中文數(shù)據(jù)庫為知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed和Web of Science。檢索時(shí)限為建庫至2020年7月1日。中文檢索式：(主題：小兒過敏性咳嗽)OR(主題：小兒變應(yīng)性咳嗽)AND(主題：中西醫(yī))。外文數(shù)據(jù)庫僅限英文。英文檢索詞：Atopic cough、Allergic cough、child、chlidren、AC、traditional Chinese and western medcine。檢索策略主要采用主題詞加自由詞的方式。

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：≤14歲且診斷符合過敏性咳嗽[1]或變應(yīng)性咳嗽的患兒，不限性別；②研究類型：臨床實(shí)驗(yàn)符合隨機(jī)對照的原則，僅限中英文；③干預(yù)措施：治療組為中西醫(yī)結(jié)合，中藥不限劑型，湯劑、顆粒劑、膠囊等均可；④對照組給予單純西藥治療，給藥方式不限；⑤結(jié)局指標(biāo)至少包括以下指標(biāo)之一：總有效率、中醫(yī)證候積分、咳嗽證候積分、不良反應(yīng)等；⑥改良 Jadad 評分≥1分[2]。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、系統(tǒng)評價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)或者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無法獲得原文、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整、無對照組、無法提取的文獻(xiàn)；③診斷標(biāo)準(zhǔn)將過敏性咳嗽定義為咳嗽變異性哮喘的文獻(xiàn)；④臨床實(shí)驗(yàn)納入病例為成人；⑤非RCT文獻(xiàn)；⑥改良Jadad評分0分。

1.2 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評估 通過檢索數(shù)據(jù)將獲得的文獻(xiàn)題錄信息導(dǎo)入NoteExpress進(jìn)行查重，排除重復(fù)的文獻(xiàn)。再閱讀摘要，排除經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述、系統(tǒng)評價(jià)等非試驗(yàn)性研究。最后閱讀全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)以確定是否納入。文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價(jià)由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，如遇分歧，則由第三位研究者協(xié)助解決。使用改良Jadad評分量表對納入的RCTs文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)，其中1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法參照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊。對每個(gè)研究進(jìn)行異質(zhì)性的卡方檢驗(yàn)(α=0.05)，若P≤0.1或I2>50%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，則表示異質(zhì)性高；當(dāng)I2≤50%，P>0.1，選擇固定效應(yīng)模型，則表示異質(zhì)性低。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)；計(jì)量資料采用均數(shù)差值(WMD)或者采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)并計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫初步檢索，共納入文獻(xiàn)728篇，逐層篩選后，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)總數(shù)8篇[3-10]，共計(jì)643例受試者。篩選文獻(xiàn)流程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選及流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1。

表1 Meta分析特征表

2.3 質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)改良后的Jadad對納入的8篇研究進(jìn)行質(zhì)量評估，其中有2篇文章[4-5]提到隨機(jī)數(shù)字表法，其余文章中均有提及隨機(jī)字樣，未描述具體的隨機(jī)方法，對于盲法及失訪退出等均未明確提及。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 共有8個(gè)RCT[3-10]以總有效率為結(jié)局指標(biāo)，共計(jì)643例研究對象。各項(xiàng)研究間存在同質(zhì)性(P=0.040，I2=4%)，選擇固定效應(yīng)模型。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：中西醫(yī)結(jié)合組與單純西藥組之間的疾病有效率差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.16，95%CI(1.10，1.23)，P<0.00001]。如圖2所示。

圖2 兩組有效率的Meta分析

2.4.2 中醫(yī)證候評分 共有4項(xiàng)研究[3-6]采取了“中醫(yī)癥狀積分”對納入的研究進(jìn)行評價(jià)。各研究間存在同質(zhì)性(P=0.15，I2=43%)，采用固定效應(yīng)模型。研究表明治療組在改善中醫(yī)證候方面優(yōu)于對照組[WMD=-2.58，95%CI(-3.00，-2.17)，P<0.00001]。如圖3所示。

圖3 中醫(yī)證候評分的Meta分析

2.4.3 咳嗽癥候的積分比較 分別有3篇文獻(xiàn)[3,6,7]對咳嗽的頻率以及咳嗽的程度變化進(jìn)行評分?？人灶l率及程度變化研究組之間具有同質(zhì)性(咳嗽頻率：P=1.00，I2=0%；咳嗽程度：P=0.87，I2=0%)。研究結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療對減輕咳嗽頻率、咳嗽程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。如圖4、圖5所示。

圖4 咳嗽頻率變化的Meta分析

圖5 咳嗽程度變化的Meta分析

2.4.4 不良反應(yīng) 本次研究中僅有1項(xiàng)[5]研究記錄了不良反應(yīng)情況,在試驗(yàn)期間對照組總不良反應(yīng)發(fā)生率為5.08%(1例食欲減退、2例頭暈)；治療組總不良反應(yīng)發(fā)生率為3.39%(1例惡心嘔吐、1例腹痛)，其余文獻(xiàn)均未對不良反應(yīng)進(jìn)行描述，放棄Meta分析。

2.4.5 發(fā)表偏倚分析 對納入的8項(xiàng)[3-10]研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，以總效率為指標(biāo)，RR值作為橫坐標(biāo)，SE[log(RR)]值作為縱坐標(biāo)，繪制漏斗圖，顯示圖形不對稱，表明不存在發(fā)表偏倚。如圖6所示。

圖6 納入研究的總有效率漏斗圖

3 討論

過敏性咳嗽屬于“慢性咳嗽”范疇，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，古代醫(yī)籍中尚無與其完全相對應(yīng)的病名。醫(yī)家根據(jù)其臨床特點(diǎn)將其稱為“久咳”“頑咳” “痙咳”“頓咳”“風(fēng)咳”等。幼兒肌膚未實(shí)，稟賦怯弱。《靈樞·五變》中曰：“肉不堅(jiān)，腠理疏，則善病風(fēng)。”小兒先天肺氣不足，易受風(fēng)邪所擾，失治誤治后，使風(fēng)藏于內(nèi)，與痰相互搏結(jié)，外邪侵襲則引發(fā)伏邪“內(nèi)風(fēng)”，內(nèi)外合邪為病，發(fā)為咳嗽?！靶爸鶞?，其氣必虛”，加之小兒先天正氣不足，邪氣留戀，難以驅(qū)除，故疾病遷延，反復(fù)難愈。因小兒處于生長發(fā)育階段，免疫力低下的特點(diǎn)，更容易感受外邪致病，且疾病發(fā)展迅速，一旦轉(zhuǎn)為慢性疾病，因兒童依從性差，加上復(fù)感的因素，療程可能會(huì)增長，增加治療難度。

本研究通過對中西醫(yī)結(jié)合治療AC的臨床有效率、中醫(yī)證候、咳嗽頻率及程度等方面進(jìn)行Meta分析，初步結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療AC優(yōu)于單純西藥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明中西醫(yī)結(jié)合治療在臨床上能夠提高有效率、改善中醫(yī)證候、減輕咳嗽頻率和程度。中西醫(yī)相互結(jié)合治療過程中，在改善患兒臨床癥狀的同時(shí)，調(diào)理體質(zhì)，增強(qiáng)免疫功能，“驅(qū)邪”與“扶正”發(fā)生協(xié)同作用，增強(qiáng)臨床療效。

本次Meta分析中僅有1項(xiàng)研究具體報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，但患兒不良反應(yīng)癥狀輕微，無長期隨訪記錄，其余文獻(xiàn)均未提及不良事件，不足以判定中西醫(yī)聯(lián)合用藥的安全性的證據(jù)。本文所入選文獻(xiàn)較少、納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低、存在一定程度發(fā)表偏倚，可能影響結(jié)果的客觀性。而更為精確的結(jié)果需要進(jìn)行更多的設(shè)計(jì)嚴(yán)格、高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)雙盲對照研究來獲取，從而為臨床提供有效的證據(jù)。