鄭健斌，寧書(shū)堯，王長(zhǎng)兵，張瑩瑩，于樂(lè)

1 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒內(nèi)科，廣州510623；2 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心神經(jīng)電生理科；3 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒科研究所；4 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心中醫(yī)科

注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征（TS）均是兒科常見(jiàn)疾病，近年來(lái)因生活節(jié)奏加快、學(xué)習(xí)負(fù)擔(dān)加重等原因，其發(fā)病率出現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)，且這兩種疾病易共患，病程長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高，通常伴有心理行為障礙，嚴(yán)重影響兒童及家庭的正常生活［1-3］。目前臨床診斷ADHD 共患TS 主要采用描述性診斷，存在一定主觀性。定量腦電圖（qEEG）具有客觀、自動(dòng)化等特點(diǎn)，通過(guò)數(shù)字方法可實(shí)現(xiàn)反映大腦病理生理狀態(tài)、判斷腦損傷程度的可視化目標(biāo)［4-5］。研究顯示，下丘腦—垂體—腎上腺軸（HPA 軸）和免疫功能異常也可能與ADHD 共患TS 有關(guān)［6-7］。本研究觀察了ADHD 共患TS 患兒的qEEG 參數(shù)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)［皮質(zhì)醇（Cor）、輔助性T 細(xì)胞有關(guān)細(xì)胞因子［白細(xì)胞介素8（IL-8）、干擾素γ（IFN-γ）、T 淋巴細(xì)胞亞群（CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+）］水平變化，并探討其與患兒病情、治療效果的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年1 月—2020 年2 月我院收治的ADHD 共患TS 患兒135 例為共患組，同期單純ADHD 患兒135 例為單純ADHD 組、健康體檢患兒62 例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①共患組均符合《2011年ESCAP 歐洲抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合癥和其他障礙臨床指南》［9］中的TS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，并伴有持續(xù)注意力不集中或活動(dòng)過(guò)度與沖動(dòng)行為；②單純ADHD 組僅伴有持續(xù)注意力不集中或活動(dòng)過(guò)度與沖動(dòng)行為；③對(duì)照組無(wú)注意力不集中、多動(dòng)、沖動(dòng)、抽動(dòng)等臨床表現(xiàn)，經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)查體與頭部磁共振成像檢查未發(fā)現(xiàn)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在顱腦創(chuàng)傷史、驚厥史、家族遺傳病史；②合并風(fēng)濕性舞蹈病、癲癇肌陣攣性發(fā)作或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③合并兒童精神分裂癥或廣泛性發(fā)育障礙等嚴(yán)重精神疾?。虎茼f氏兒童智力檢查IQ 值＜80。共患組男94 例、女41 例，年齡（10.25 ±2.04）歲，病程（3.27 ± 1.04）年；病情評(píng)分：考耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（YGTSS）［8］評(píng)分（56.50 ±5.24）分，SNAP-Ⅳ評(píng)分（1.82 ± 0.08）分；以YGTSS、SNAP-Ⅳ評(píng)分的平均分為界，YGTSS 高評(píng)分71 例、YGTSS低評(píng)分64例，SNAP-Ⅳ高評(píng)分69例、SNAP-Ⅳ低評(píng)分患兒66 例。單純ADHD 組男89 例、女46 例，年齡（11.18 ± 1.62）歲，病程（3.75 ± 1.25）年。對(duì)照組男46例、女16例，年齡（10.67 ± 2.15）歲。三組性別、年齡具有可比性（P均＞0.05）。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，受試者監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 qEEG 相關(guān)參數(shù)檢測(cè) 三組入組后應(yīng)用32 導(dǎo)視頻腦電圖儀（美國(guó)Natus 公司），按照國(guó)際10-20 標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)安放Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8、C3、C4、T3、T4、T5、T6、P3、P4、O1、O2、Fz、Cz、Pz 共19 個(gè)頭皮電極。靈敏度設(shè)置為10 μV/mm，低頻、高頻及陷波濾波分別為0.5、70、50 Hz，依次進(jìn)行睜閉眼、過(guò)度換氣、閃光刺激等誘發(fā)試驗(yàn)，總記錄時(shí)間為120 min 及以上。由專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員及醫(yī)生經(jīng)目測(cè)排除偽差，采用Natus系統(tǒng)提取并定量分析腦電圖特征，獲取δ、θ、α 頻段相對(duì)能量、θ/β功率比。

1.3 血 清Cor、IL-8、IFN- γ 及T 淋 巴 細(xì) 胞 亞 群（CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+）檢測(cè) 三組入組后采集空腹外周靜脈血8 mL，等分為2 份。取一份進(jìn)行常規(guī)離心處理（1 200 r/min 離心10 min，離心半徑8 cm），分離血清，采用微粒子酶免疫分析法檢測(cè)Cor，ELISA 法檢測(cè)IL-8、IFN-γ。取另一份置入乙二胺四乙酸抗凝管內(nèi)，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+。以上均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4 共患組療效判定標(biāo)準(zhǔn) 共患組家長(zhǎng)減少呵斥、打罵等行為，指導(dǎo)患兒清淡飲食，養(yǎng)成良好生活習(xí)慣；同時(shí)于每日清晨口服18 mg 鹽酸哌甲酯控釋片，1 次/d，持續(xù)治療2 個(gè)月。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀與體征基本消失，YGTSS 評(píng)分及SNAP-Ⅳ評(píng)分減分率＞95% 為痊愈；②癥狀與體征顯著緩解減輕，YGTSS 評(píng)分及SNAP-Ⅳ評(píng)分減分率為60%～95% 為顯效；③癥狀與體征得到控制，YGTSS評(píng)分及SNAP-Ⅳ評(píng)分減分率為30%～59% 為有效；④癥狀與體征無(wú)變化，甚至病情加重，YGTSS評(píng)分及SNAP-Ⅳ評(píng)分減分率＜30% 為無(wú)效。將痊愈、顯效、有效均納為治療有效，將無(wú)效納為治療無(wú)效，比較共患組治療有效及無(wú)效患兒入組時(shí)的qEEG參數(shù)及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；qEEG 參數(shù)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)與共患組患兒YGTSS、SNAP-Ⅳ評(píng)分的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析。繪制qEEG 參數(shù)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)共患組患兒療效的受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（AUC），AUC＞0.9 表示預(yù)測(cè)價(jià)值較高、＞0.7～0.9 表示有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值、0.5～0.7 表示預(yù)測(cè)價(jià)值較差、＜0.5 表示沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組qEEG 參數(shù)比較 與對(duì)照組比較，共患組與單純ADHD 組δ 頻段相對(duì)能量、θ 頻段相對(duì)能量、θ/β 功率比均升高，α 頻段相對(duì)能量均降低，且共患組變化更明顯（P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組qEEG參數(shù)比較（-x ± s）

2.2 三組血清Cor、IL-8、IFN-γ及CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+比較 與對(duì)照組比較，共患組與單純ADHD 組 血 清IL-8、IFN- γ 水 平 均 升 高，血 清Cor 及CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+均降低，且共患組變化更明顯（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 三組血清Cor、IL-8、IFN-γ及CD4+ T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+比較（± s ）

表2 三組血清Cor、IL-8、IFN-γ及CD4+ T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+比較（± s ）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與單純ADHD組比較，#P＜0.05。

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2.3 共患組不同病情評(píng)分患兒qEEG參數(shù)比較 與低評(píng)分患兒比較，共患組YGTSS 及SNAP-Ⅳ高評(píng)分患兒δ頻段相對(duì)能量、θ頻段相對(duì)能量、θ/β功率比均 升高，α頻段相對(duì)能量均降低（P均＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 共患組不同病情評(píng)分患兒qEEG參數(shù)比較（± s ）

表3 共患組不同病情評(píng)分患兒qEEG參數(shù)比較（± s ）

注：與相同病情評(píng)分中的低評(píng)分患兒比較，*P＜0.05。

病情評(píng)分YGTSS高評(píng)分YGTSS低評(píng)分SNAP-Ⅳ高評(píng)分SNAP-Ⅳ低評(píng)分n 71 64 69 66 δ頻段相對(duì)能量56.21 ± 8.07*50.87 ± 7.16 55.69 ± 7.53*51.58 ± 6.96 θ頻段相對(duì)能量24.86 ± 1.92*21.27 ± 1.30 24.06 ± 1.85*22.22 ± 1.34 α頻段相對(duì)能量14.21 ± 1.27*16.64 ± 2.06 14.78 ± 1.42*15.97 ± 1.95 θ/β功率比3.38 ± 0.72*2.41 ± 0.53 3.21 ± 0.69*2.62 ± 0.57

2.4 共患組不同病情評(píng)分患兒血清Cor、IL-8、IFNγ 及CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+比較 與YGTSS及SNAP- Ⅳ低評(píng)分患兒比較，共患組YGTSS 及SNAP-Ⅳ高評(píng)分患兒血清IL-8、IFN-γ 水平均升高，血清Cor 及CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+均降低（P均＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 共患組不同病情評(píng)分患兒血清Cor、IL-8、IFN-γ及CD4+ T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+比較（± s ）

表4 共患組不同病情評(píng)分患兒血清Cor、IL-8、IFN-γ及CD4+ T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+比較（± s ）

注：與相同病情評(píng)分中的低評(píng)分患兒比較，*P＜0.05。

病情評(píng)分YGTSS高評(píng)分YGTSS低評(píng)分SNAP-Ⅳ高評(píng)分SNAP-Ⅳ低評(píng)分n 71 64 69 66 Cor（nmol/L）187.62 ± 38.13*218.67 ± 45.15 190.84 ± 39.20*214.36 ± 46.38 IL-8（ng/L）124.08 ± 22.27*104.42 ± 16.35 121.42 ± 20.36*107.80 ± 17.24 IFN-γ（μg/L）8.36 ± 2.18*6.69 ± 1.49 8.05 ± 1.97*7.07 ± 1.54 CD4+ T淋巴細(xì)胞（%）23.41 ± 2.69*26.72 ± 4.08 24.06 ± 2.77*25.94 ± 3.68 CD4+/CD8+0.89 ± 0.14*1.08 ± 0.19 0.92 ± 0.13*1.04 ± 0.18

2.5 共患組qEEG 參數(shù)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)與YGTSS、SNAP-Ⅳ評(píng)分的相關(guān)性分析結(jié)果 共患組患兒δ、θ 頻段相對(duì)能量、θ/β 功率比、IL-8、IFN-γ 與YGTSS、SNAP-Ⅳ評(píng)分均呈正相關(guān)，α頻段相對(duì)能量、Cor、CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+與YGTSS、SNAP-Ⅳ評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（P均＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 共患組qEEG參數(shù)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)與YGTSS、SNAP-Ⅳ評(píng)分的相關(guān)系數(shù)

2.6 共患組治療有效與無(wú)效患兒入組時(shí)qEEG參數(shù)比較 共患組患兒治療有效115 例、無(wú)效20例。共患組治療有效患兒入組時(shí)δ 頻段相對(duì)能量、θ 頻段相對(duì)能量、θ/β 功率比均低于無(wú)效患兒，α 頻段相對(duì)能量高于無(wú)效患兒（P均＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 共患組治療有效與無(wú)效患兒入組時(shí)qEEG參數(shù)比較（± s ）

表6 共患組治療有效與無(wú)效患兒入組時(shí)qEEG參數(shù)比較（± s ）

注：與治療無(wú)效的患兒比較，*P＜0.05。

療效有效無(wú)效n 115 20 δ頻段相對(duì)能量53.16 ± 6.59*56.67 ± 8.24 θ頻段相對(duì)能量22.85 ± 1.40*24.94 ± 1.89 α頻段相對(duì)能量15.57 ± 1.86*14.15 ± 1.32 θ/β功率比2.83 ± 0.58*3.44 ± 0.74

2.7 共患組治療有效與無(wú)效患兒入組時(shí)血清Cor、IL-8、IFN- γ 及CD4+T 淋 巴 細(xì) 胞、CD4+/CD8+比 較共患組治療有效患兒入組時(shí)血清IL-8、IFN-γ 水平均低于治療無(wú)效患兒，血清Cor 及CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+均高于治療無(wú)效患兒（P均＜0.05）。見(jiàn)表7。

表7 共患組治療有效與無(wú)效患兒入組時(shí)血清Cor、IL-8、IFN-γ及CD4+ T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+比較（± s ）

表7 共患組治療有效與無(wú)效患兒入組時(shí)血清Cor、IL-8、IFN-γ及CD4+ T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+比較（± s ）

注：與治療無(wú)效患兒比較，*P＜0.05。

療效有效無(wú)效n 115 20 Cor（nmol/L）204.82 ± 45.21*168.08 ± 41.23 IL-8（ng/L）112.57 ± 17.69*127.35 ± 20.04 IFN-γ（μg/L）7.32 ± 1.42*9.01 ± 2.06 CD4+ T淋巴細(xì)胞（%）25.34 ± 3.29*22.91 ± 2.70 CD4+/CD8+1.00 ± 0.17*0.87 ± 0.14

2.8 qEEG 參數(shù)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)共患組患兒治療效果的ROC 曲線分析結(jié)果 δ、θ、α 頻段相 對(duì)能 量、θ/β 功 率比、血清Cor、IL-8、IFN- γ、CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+預(yù)測(cè)共患組患兒治療 效 果 的AUC 分 別 為0.751、0.817、0.771、0.691、0.753、0.818、0.783、0.809、0.718；選 擇特異度最高的IFN-γ 聯(lián)合敏感度最高的θ 頻段相對(duì)能量進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示其AUC 為0.970，敏感度為95.00%、特異度為89.57%。見(jiàn)表8。

表8 qEEG參數(shù)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)共患組患兒治療效果的ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

既往研究顯示，ADHD 兒童可能存在程度不一的中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖或功能異常［10-12］。近年來(lái)隨著磁共振成像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)/計(jì)算機(jī)體層攝影等影像學(xué)技術(shù)的不斷更新發(fā)展，影像學(xué)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)TS患兒伴有額葉皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷及解剖學(xué)異常［13］。同時(shí)研究顯示，抑制TS患兒抽動(dòng)時(shí)，其基底神經(jīng)節(jié)、丘腦及前額葉皮質(zhì)出現(xiàn)異常腦電活動(dòng)［14］。qEEG 是在常規(guī)腦電圖基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的，亦是監(jiān)測(cè)腦部神經(jīng)電生理的一個(gè)量化標(biāo)尺，δ、θ、α 頻段相對(duì)能量、θ/β 功率比是其主要參數(shù)。本研究結(jié)果顯示，ADHD 共患TS 患兒θ、δ 頻段相對(duì)能量及θ/β 功率比明顯升高，α 頻段相對(duì)能量明顯下降。馬思遠(yuǎn)等［15］考慮其機(jī)制可能在于額區(qū)屬皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)，在興奮性反射回路構(gòu)成與注意力控制中具有重要作用，其皮質(zhì)腦電活動(dòng)相對(duì)落后，慢波活動(dòng)增多，一定程度上會(huì)延緩神經(jīng)系統(tǒng)抑制功能的成熟進(jìn)程，釋放大量皮質(zhì)，從而引起興奮、多動(dòng)、沖動(dòng)等臨床表現(xiàn)。本研究Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ADHD 共患TS 患兒YGTSS、SNAP-Ⅳ評(píng)分與δ頻段相對(duì)能量、θ 頻段相對(duì)能量、θ/β 功率比存在正相關(guān)關(guān)系，與α頻段相對(duì)能量存在負(fù)相關(guān)關(guān)系；提示qEEG 參數(shù)在評(píng)估ADHD 共患TS 患兒的病情中具有一定價(jià)值。

HPA 軸作為最重要的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)軸之一，在學(xué)習(xí)、情緒、記憶等多種神經(jīng)元信息加工與處理等生物過(guò)程中具有關(guān)鍵作用［16］。Cor 合成與分泌主要受HPA 軸負(fù)反饋機(jī)制調(diào)控，在生理?xiàng)l件下，血循環(huán)中Cor 水平突增是應(yīng)激后HPA 軸的主要表現(xiàn)［17-18］。本研究結(jié)果顯示，ADHD 共患TS 患兒血清Cor 水平降低，并與YGTSS、SNAP-Ⅳ評(píng)分存在顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，與鄭杰［19］研究結(jié)果相似；提示ADHD共患TS 患兒可能伴有HPA 軸功能紊亂，推測(cè)調(diào)控HPA 軸功能可能是抑制ADHD 共患TS 核心癥狀發(fā)生的重要機(jī)制。另有學(xué)者指出，免疫系統(tǒng)對(duì)A 型鏈球菌等病原體的過(guò)度免疫應(yīng)答可能是ADHD發(fā)生的重要因素［20］。研究顯示，TS 患兒存在特異性免疫異常，如輔助性T細(xì)胞亞群紊亂等［21-22］。本研究結(jié)果顯示，ADHD 共患TS患兒CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+降低，血清IL-8、IFN-γ 水平升高，提示ADHD 共患TS 患兒可能存在免疫功能障礙，體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞免疫與微生物相互作用，從而影響神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫機(jī)制協(xié)調(diào)，這可能是其發(fā)病的潛在機(jī)制。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，治療無(wú)效的ADHD 共患TS 患兒血清Cor、CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+水平低于治療有效患兒，血清IL-8、IFN-γ 水平則高于治療有效患兒。分析原因，一方面HPA 軸功能異?？赡芗铀貯DHD 共患TS 的病程，加大治療難度；另一方面，免疫系統(tǒng)紊亂可誘導(dǎo)促炎因子表達(dá)，穿過(guò)血腦屏障，激活神經(jīng)免疫機(jī)制，進(jìn)而促發(fā)某些與調(diào)節(jié)行為及情緒相關(guān)神經(jīng)回路，從而加重病情程度，影響病情轉(zhuǎn)歸。然而單一檢測(cè)qEEG參數(shù)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平預(yù)測(cè)ADHD 共患TS 患兒臨床轉(zhuǎn)歸情況存在一定局限性，故本研究選取特異度、敏感度最高的指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)。結(jié)果顯示，IFN-γ 聯(lián)合θ 頻段相對(duì)能量預(yù)測(cè)ADHD 共患TS 患兒療效的AUC 值最大，敏感度、特異度也均有所提高。

綜上所述，ADHD共患TS患兒δ頻段相對(duì)能量、θ 頻段相對(duì)能量、θ/β 功率比、血清IL-8、IFN-γ 水平均升高，α 頻段相對(duì)能量、血清Cor、CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+均降低，上述指標(biāo)變化與其病情嚴(yán)重程度及治療效果均有關(guān)。ADHD 共患TS 患兒可能伴有HPA 軸功能與免疫功能紊亂，共同接受qEEG、HPA 軸、免疫功能檢測(cè)，可為臨床ADHD 共患TS 患兒的診斷、病情判斷、治療效果評(píng)估提供客觀依據(jù)。