王少霞，丁蘭，魏玉芳，袁旭麗，黨偉，阮昕，許紅娟，王建新

1 邢臺市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北邢臺054000；2 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院營養(yǎng)科；3 臨西縣人民醫(yī)院內(nèi)科；4 邢臺市中醫(yī)院內(nèi)科

慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者可出現(xiàn)肺功能明顯下降，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸衰竭和死亡，是導(dǎo)致患者病死的主要原因［1］。研究顯示，中醫(yī)治療AECOPD 療效可靠，可緩解癥狀，提高療效，減少不良反應(yīng)［2-3］。COPD 屬“肺脹”“喘證”范疇，主要病機(jī)為痰熱壅肺、瘀血阻絡(luò)，針對痰瘀阻肺證的治療應(yīng)以清熱化痰、活血化瘀為主［4-5］。本研究觀察了自擬清熱化痰方治療AECOPD 痰熱壅肺證的療效及其對患者血清炎癥因子、氧化應(yīng)激以及肺功能的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2013 版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②符合《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)（2011 版）》痰熱壅肺辨證分型標(biāo)準(zhǔn)［7］；③服藥依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺結(jié)核、肺癌、哮喘、肺心病等其他疾病導(dǎo)致的呼吸困難；②合并急慢性感染、自身免疫疾病、神經(jīng)內(nèi)分泌疾??；③近1個(gè)月接受中醫(yī)或西醫(yī)相關(guān)治療。選擇2018 年6 月—2019 年10 月邢臺市人民醫(yī)院收治的、符合上述標(biāo)準(zhǔn)的AECOPD 痰熱壅肺證患者106 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各53 例。 觀察組男29 例、女24 例，年齡（67.88 ±5.12）歲，COPD 病程（8.34 ± 2.51）年，急性發(fā)作時(shí)間（7.69 ± 2.12）h，呼吸困難評分（mMRC）分級2 級19 例、3 級17 例、4 級17 例。對照組男30 例、女23例，年齡（67.12 ± 5.35）歲，COPD 病 程（8.46 ±2.66）年，急性發(fā)作時(shí)間（7.26 ± 2.05）h，mMRC 分級2 級18 例、3 級19 例、4 級16 例。兩組上述資料均具有可比性（P均＞0.05）。本研究通過邢臺市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組給予抗感染、止咳化痰、解痙平喘、糾正酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂等西醫(yī)常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予自擬清熱化痰方治療，方劑組成：黃芩15 g、梔子15 g、知母12 g、桑白皮12 g、瓜蔞仁15 g、浙貝母10 g、陳皮15 g、茯苓10 g、麥冬10 g、桔梗15 g、炙甘草10 g、赤芍10 g、川芎15 g、丹參15 g。每日一劑，水煎服，分兩次口服。兩組療程均為7 d。

1.3 指標(biāo)觀察方法

1.3.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，根據(jù)中醫(yī)癥狀積分減分率評價(jià)療效［8］，分為痊愈、顯效、有效及無效。痊愈、顯效、有效均視為有效，計(jì)算總有效率。

1.3.2 血清炎癥相關(guān)指標(biāo) 兩組治療前后采集靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心10 min（半徑10 cm），收集血清低溫保存。采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、降鈣素原（PCT）水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.3 血清氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo) 兩組治療前后采用放射免疫法檢測血清總抗氧化能力（T-AOC）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.4 肺功能相關(guān)指標(biāo) 兩組治療前后采用Master Screen 肺功能儀檢測第1 秒用力呼氣容積（FEV1），計(jì)算FEV1與用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）、FEV1占預(yù)計(jì)值百分?jǐn)?shù)（FEV1% pred）、最大自主通氣量（MVV）、最大自主通氣量占預(yù)計(jì)值百分比（MVV% pred）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，組間和組內(nèi)比較分別采用成組t檢驗(yàn)和配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組痊愈20 例、顯效18 例、有效11 例、無效4 例，總有效率為92.45%，對照組分別為17、1、8、13 例及75.47%，兩組總有效率比較P＜0.05。

2.2 兩組治療前后血清炎癥相關(guān)指標(biāo)比較 見表1。

表1 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6、PCT比較（± s）

表1 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6、PCT比較（± s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 53 53 TNF-α（μg/L）6.21 ± 2.53 2.25 ± 0.61*#6.37 ± 2.51 4.19 ± 1.35*IL-6（ng/L）210.52 ± 30.35 114.34 ± 13.42*#210.92 ± 29.64 143.61 ± 15.55*PCT（ng/mL）3.17 ± 0.39 1.45 ± 0.23*#3.19 ± 0.42 2.21 ± 0.32*

2.3 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較見表2。

表2 兩組治療前后血清MDA、AOPP、SOD、T-AOC、GSH-Px水平比較（± s s）

表2 兩組治療前后血清MDA、AOPP、SOD、T-AOC、GSH-Px水平比較（± s s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 53 53 MDA（μmol/L）9.35 ± 3.12 4.42 ± 1.35*#9.42 ± 3.15 7.05 ± 2.42*AOPP（μmol/L）39.15 ± 9.12 11.13 ± 3.65*#39.42 ± 8.61 21.54 ± 5.72*SOD（U/L）59.42 ± 10.77 159.82 ± 32.49*#57.42 ± 10.55 102.57 ± 25.71*T-AOC（U /mL）8.21 ± 1.82 19.11 ± 5.68*#8.05 ± 1.53 14.35 ± 3.42*GSH-Px（g/L）40.34 ± 12.62 71.45 ± 16.28*#40.34 ± 12.12 52.64 ± 14.12*

2.4 兩組治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)比較 見 表3 。

表3 兩組治療前后FEV1、FEV1/FVC、FEV1% pred、MVV、MVV% pred比較（± s s）

表3 兩組治療前后FEV1、FEV1/FVC、FEV1% pred、MVV、MVV% pred比較（± s s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 53 53 FEV1（%）68.91 ± 4.65 83.68 ± 6.82*#67.95 ± 4.72 72.64 ± 5.05*FEV1/FVC（%）61.42 ± 7.19 84.05 ± 9.42*#61.42 ± 7.91 73.81 ± 8.45*FEV1% pred（%）73.24 ± 6.35 86.75 ± 8.82*#73.48 ± 6.46 79.24 ± 7.94*MVV（L）72.28 ± 10.19 86.46 ± 13.25*#72.11 ± 10.51 80.25 ± 12.65*MVV% pred（%）81.42 ± 8.81 89.64 ± 11.43*#81.34 ± 8.95 85.42 ± 9.91*

3 討論

痰熱壅肺證是AECOPD 的主要證型之一，患者因外感濕熱毒邪、熱毒內(nèi)蘊(yùn)，導(dǎo)致痰熱壅肺、肺失宣降，胃失和降，氣機(jī)不暢，引起胸悶不舒。肺失肅降，致氣虛血瘀，阻于脈絡(luò)發(fā)病，氣血不暢、運(yùn)行無力，則加重瘀血內(nèi)阻，導(dǎo)致津液不暢［9］。中醫(yī)治療AECOPD 痰熱壅肺證應(yīng)以清熱化痰、活血化瘀為原則，本研究自擬清熱化痰方由黃芩、梔子、知母、桑白皮、瓜蔞仁、浙貝母、陳皮、茯苓、麥冬、桔梗等14 味中藥組成，黃芩清肺火，梔子、知母清熱瀉火、滋陰潤燥，赤芍清熱涼血，桑白皮瀉肺平喘、化痰止嗽，瓜蔞仁、浙貝母清肺潤肺，桔梗解表宣肺、清熱解毒，川芎及丹參活血行氣、祛風(fēng)止痛，諸藥配伍既可清熱化痰，又可潤肺止咳、活血化瘀，與AECOPD 病機(jī)對應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后有效率明顯高于對照組，說明在西醫(yī)基礎(chǔ)上加用自擬清熱化痰方可提高臨床療效，改善患者癥狀。

研究顯示，炎癥反應(yīng)在COPD的病情進(jìn)展中具有重要作用，AECOPD 患者血清炎癥因子IL-6、TNF-α和干擾素γ（IFN-γ）水平明顯升高，并與AECOPD 患者的病變累及范圍、預(yù)后均密切相關(guān)［10］。COPD 患者肺組織存在中性粒細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞聚集，炎癥介質(zhì)大量釋放，肺血管內(nèi)皮完整性被破壞，肺血管通透性增加，導(dǎo)致血漿蛋白滲出，從而加重了氣流阻塞程度，降低了肺通氣功能［11］?？刂迫硌装Y反應(yīng)是AECOPD 的治療關(guān)鍵，炎癥反應(yīng)屬中醫(yī)外感熱病學(xué)，熱毒外侵，導(dǎo)致津液虧虛、化熱生痰、痰熱壅肺，肺肅降功能失常，出現(xiàn)氣機(jī)不暢，引起胸悶不舒；熱邪迫血妄行，血瘀脈絡(luò)，阻于脈絡(luò)發(fā)病，導(dǎo)致氣滯血瘀、運(yùn)行不暢，瘀阻于肺。自擬清熱化痰方中黃芩、梔子、知母、赤芍等多味藥物均有清熱瀉火、涼血潤燥等功能，桑白皮、浙貝母、桔梗瀉肺平喘化痰，川芎及丹參活血，從中醫(yī)理論講自擬清熱化痰方可有效控制熱毒所致的痰熱壅肺。從西醫(yī)理論講，自擬清熱化痰方中黃芩可抑制促炎因子釋放、促進(jìn)抗炎因子表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)；知母皂苷可通過調(diào)控Akt/PKB信號通路抑制淀粉樣β 蛋白片段25-35 介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥因子釋放，從而減輕炎癥反應(yīng)。桑白皮中的sanggenon B 可抑制一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶2 mRNA和蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清TNF-α、IL-6、PCT水平均降低且觀察組降低更明顯，說明自擬清熱化痰方具有顯著的抗炎作用，可減輕AECOPD患者的炎癥反應(yīng)。

COPD 患者長期處于缺氧狀態(tài)，可導(dǎo)致體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，且AECOPD 氧化應(yīng)激狀態(tài)與患者的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。改善氧化應(yīng)激狀態(tài)可提高抗氧化能力，有助于改善AECOPD 患者的臨床癥狀，延緩病情進(jìn)展。本研究自擬清熱化痰方黃芩中的乙酸乙酯、正丁醇、黃芩苷均有較好抗氧化作用，能顯著降低肝損傷小鼠肝組織MDA 表達(dá)，增加肝組織SOD 表達(dá)［12］。梔子苷可通過MAPK 信號通路、PI3K信號通路調(diào)節(jié)Bcl-2 與血紅素加氧酶1 表達(dá)，提高細(xì)胞內(nèi)SOD、GSH-Px活性，促使抗凋亡基因表達(dá)，從而抑制凋亡基因表達(dá)、發(fā)揮抗氧化作用。知母皂苷具有抗氧化作用，可有效清除自由基，減輕氧自由基介導(dǎo)的氧化損傷。本研究結(jié)果顯示，自擬清熱化痰方有助于降低患者的氧化應(yīng)激水平，提高其抗氧化能力，恢復(fù)氧化/抗氧化平衡狀態(tài)。本研究觀察組治療后FEV1、FEV1/FVC、FEV1% pred、MVV、MVV% pred均高于對照組，說明在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上加用自擬清熱化痰方可有效增加患者的肺通氣量、改善肺功能；其原因可能與自擬清熱化痰方的抗炎、抗氧化活性有關(guān)，與王敏等［13］研究結(jié)論一致。

綜上所述，自擬清熱化痰方治療AECOPD 痰熱壅肺證的臨床療效較好，可能與其降低炎癥因子水平、抑制過度氧化應(yīng)激反應(yīng)從而改善肺功能有關(guān)。