張偲偲, 余 佳, 曾曉萍, 梁光義, 孟雪玲, 徐必學(xué)*

(1. 貴州醫(yī)科大學(xué) 省部共建藥用植物功效與利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽 550014； 2. 貴州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 貴陽 550025； 3. 貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽 550014)

腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的因素之一，是目前全世界發(fā)病率和死亡率的第二大原因[1]，據(jù)報(bào)告，2018年全球新增1810萬癌癥患者，死于癌癥的患者達(dá)960萬人[2-3]，我國已明確將肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、乳腺癌列入重點(diǎn)預(yù)防與控制。盡管抗腫瘤藥物的研發(fā)取得了一些成功，但由于藥物的毒副作用、多藥耐藥等問題，導(dǎo)致現(xiàn)有藥物遠(yuǎn)不能滿足臨床所需，因此，研究開發(fā)新型抗腫瘤藥物仍然是藥學(xué)研究者的當(dāng)務(wù)之急。

喹啉衍生物是氮雜環(huán)中一類非常重要的化合物[4]，具有多方面的生物活性，如抗瘧疾[5-6]、抗菌[7-9]、抗炎癥[10]、抗驚厥、降壓、抗糖尿病、抗腫瘤[11-12]等，在制藥工業(yè)中有廣泛的應(yīng)用。喹啉雜環(huán)也是許多天然產(chǎn)物和生物活性藥物結(jié)構(gòu)的母核，比如奎寧、氯喹等。目前以喹啉環(huán)為母核的抗腫瘤藥物化合物不斷涌現(xiàn)，近幾年發(fā)現(xiàn)的具有抗腫瘤活性的幾類喹啉化合物如Chart 1所示，其中Bosutinib、 Pelitinib和Neratinib均是喹啉類的小分子酪氨酸激酶抑制劑[13]。化合物A是Yang等[14]合成的喹啉酰胺類衍生物，它對VEGFR-2激酶具有強(qiáng)抑制活性(IC50=12.4 nM)。

Chart 1

氟原子具有最強(qiáng)的電負(fù)性(4.0)和與氫原子一般大小的原子半徑，以及很強(qiáng)的C—F鍵等，這些化學(xué)特性使得氟原子取代某一化合物中的其他原子往往會對其物理、化學(xué)、生物活性等性質(zhì)產(chǎn)生極大的改變，將氟原子引入到藥物結(jié)構(gòu)中取代別的原子已經(jīng)成為了藥物結(jié)構(gòu)改造的研究熱點(diǎn)，這使得含氟化合物在許多領(lǐng)域，特別是在醫(yī)藥領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[15-16]。由于F的電負(fù)性大，原子半徑小，因此三氟甲基可以改善有機(jī)物的極性、偶極矩、穩(wěn)定性和親脂性，也由于F與H的原子大小相近，使含氟藥物具有擬態(tài)效應(yīng)，即穩(wěn)定性與脂溶性大大增加的同時(shí)，代謝能力不受影響，藥物用量少，副作用小[17]，目前三氟甲基化合物在農(nóng)學(xué)，醫(yī)學(xué)和材料科學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用非常廣泛。

臨床研究表明，喹啉類藥物在體內(nèi)代謝過程中可能發(fā)生2-位氧化代謝，且代謝產(chǎn)生的喹啉酮類化合物具有腎臟毒性[18-19]。因此，基于2-位為喹啉的潛在體內(nèi)代謝位點(diǎn)，再結(jié)合三氟甲基可以改善藥物代謝穩(wěn)定性及其生物活性等，設(shè)計(jì)并合成了一系列2-三氟甲基喹啉衍生物，并對其進(jìn)行了抗腫瘤活性測試。首先以苯甲酰甘氨酸1和鄰硝基苯甲醛2a～2c成環(huán)[20-21]，得到化合物3a～3c，3a～3c與TMSCF3進(jìn)行加成反應(yīng)[22]，得到化合物4a～4c后進(jìn)行還原-成環(huán)等反應(yīng)得到喹啉類衍生物5a～5c，6a～6b和8a～8o(Scheme 1)[23]。所得目標(biāo)化合物均經(jīng)1H NMR、13C NMR、19F NMR和MS(ESI)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，采用MTT法評價(jià)了所得目標(biāo)化合物對5種腫瘤細(xì)胞株的體外抑制活性。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT-4型熔點(diǎn)儀；Bruker Avance NEO 600 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Hewlett-Packard HP-5793型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純產(chǎn)品。

1.2 合成

(1) 化合物4的合成(以4a為例)

依次稱取12.00 g(11.2 mmol)，乙酸鈉1.24 g(15.1 mmol)，2-硝基-5-羥基苯甲醛 1.49 g(8.93 mmol)于反應(yīng)瓶內(nèi)，加乙酸酐約3.17 mL(33.5 mmol)，置換氬氣，于100 ℃反應(yīng)5 h。待冷卻至室溫后，將所得固體物分散到乙醇(4 mL)中，充分?jǐn)嚢韬?，抽濾，濾餅烘干得橘黃色固體化合物3a粗品共2.30 g。將3a粗品2.20 g(6.24 mmol)、氟化銫570 mg(3.75 mmol)置于反應(yīng)瓶內(nèi)，置換氬氣，注入DMF(12 mL)，于-50 ℃攪拌15 min，滴加TMSCF3約2.31 mL(15.61 mmol)，繼續(xù)反應(yīng)12 h至反應(yīng)完全。將反應(yīng)物分散到乙酸乙酯和水中，萃取，有機(jī)層用水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/10，V/V)純化得黃色固體4a和4a′。

4a： 543.7 mg， 收率20.6%;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 8.10(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.97～7.93(m, 2H), 7.63(t,J=7.1 Hz, 1H), 7.53(t,J=7.4 Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 6.83(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(151 MHz, DMSO-d6)δ: 167.66, 162.18, 148.69, 140.09, 133.70, 132.18, 129.21, 129.03, 127.73, 125.94, 121.78 (q,J=284.9 Hz), 118.44, 115.60, 113.67, 104.02(q,J=34.3 Hz);19F NMR(565 MHz, DMSO-d6)δ: -83.81。

4a′： 826.3 mg，收率 31.3%;1H NMR(600 MHz, CD3OD)δ: 8.12(s, 1H), 7.56(s, 2H), 7.43(s, 1H), 7.34(s, 3H), 7.25(s, 1H), 7.13(s, 1H), 2.16(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CD3OD)δ: 172.18, 168.59, 162.36, 154.12, 144.22, 139.07, 134.87, 134.10, 128.25, 127.29, 126.99, 122.67 (q,J=268.9 Hz), 121.47, 115.54, 114.58, 95.68(q,J=31.3 Hz), 19.18;19F NMR(565 MHz, CD3OD)δ: -83.67。

(2) 化合物5的合成(以5a為例)

取化合物4a348 mg(0.92 mmol)于反應(yīng)瓶內(nèi)，加入冰醋酸21.5 mL攪拌溶解完全，置換氬氣，緩慢滴加含SnCl2·H2O 830 mg(3.66 mmol)和濃鹽酸(1.8 mL)的混合液，室溫?cái)嚢?6.5 h至反應(yīng)完全，攪拌下加水約30 mL，析出大量沉淀，過濾、濾餅水洗至中性、減壓烘干即得化合物5a300 mg，收率99.0%。采取相同的合成方法，以4a′為原料也可制備得化合物5a，收率32.0%。

5a： 白色固體，收率99.0%, m.p.274 ～ 286 ℃;1H NMR(600 MHz, CD3OD)δ: 8.34(s, 1H), 8.05(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.99(d, 2H), 7.63(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.7 Hz, 2H), 7.45(dd,J=9.2 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.21(d,J=2.6 Hz, 1H);13C NMR(151 MHz, CD3OD)δ: 168.72, 158.50, 140.55 (q,J=32.5 Hz), 140.32, 135.88, 133.67, 132.04, 131.33, 130.64, 128.42, 128.12, 127.37, 123.70, 121.85(q,J=236.7 Hz), 107.59;19F NMR(565 MHz, CD3OD)δ: -65.93; MS(ESI)m/z: 331{[M-H]-}。

用類似的方法合成5b和5c。

5b： 白色固體，收率38.0%, m.p.254～265 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.36(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.16(d,J=8.5 Hz, 1H), 7.93(d,J=7.5 Hz, 3H), 7.76(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.68(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.63(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.57(t,J=7.6 Hz, 2H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.74 , 143.39 , 138.25(q,J=32.6 Hz), 133.90, 132.67, 129.88, 129.83, 129.64, 129.44, 129.40, 129.19, 128.42, 127.73, 127.03, 122.00 (q,J=276.2 Hz);19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -64.30; MS(ESI)m/z: 315.08{[M-H]+}。

5c： 白色固體，收率84.0%, m.p.227～232 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.11(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.91(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.61(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.52～7.47(m, 3H), 7.41(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.34(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 5.29(s, 2H), 4.03(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.72, 152.47, 152.19, 140.58, 135.84, 135.52(q,J=32.7 Hz), 134.07, 132.50, 129.11, 128.73, 128.38, 128.26, 127.50, 127.35, 127.02, 125.82, 123.27 (q,J=275.9 Hz), 109.34, 104.74, 70.87, 56.23;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.66; MS(ESI)m/z: 475.4{[M+Na]+}。

(3) 化合物6的合成(以6a為例)

取化合物5a65.0 mg(0.19 mmol)、 K2CO381.2 mg(0.59 mmol)于反應(yīng)瓶中，加入2 mL DMF，置換氬氣，攪拌下注入碘甲烷12.2 μL(0.19 mmol)，室溫反應(yīng)4 h，將反應(yīng)物分散于乙酸乙酯和水中，萃取，有機(jī)層用水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/5，V/V)層析純化得化合物6a36 mg，收率53.0%。

6a： 白色固體，收率53.0%， m.p.177～184 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.21(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.01(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.91(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.61(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.36(dd,J=9.2 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.12(d,J=2.6 Hz, 1H), 3.95(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.72, 159.95, 139.51, 135.48(q,J=32.5 Hz), 133.97, 132.59, 131.19, 131.01, 129.14, 128.88, 127.96, 127.02, 123.19, 122.24(q,J=275.5 Hz), 104.58, 55.70;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.81; MS(ESI)m/z: 379.3{[M+Na]+}。

用類似的方法合成6b。

6b： 白色固體，收率82.0%, m.p.120～123.6 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.19(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.01(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.91(m, 2H), 7.61(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.34(dd,J=9.2 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.75～4.69(m, 1H), 1.43(d,J=6.1 Hz, 6H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.73, 158.24, 139.27, 135.32(q,J=32.3 Hz), 134.01, 132.58, 131.26, 131.07, 129.14, 128.77, 127.83, 127.01, 124.17, 121.37 (q,J=275.4 Hz), 106.32, 70.46, 21.81;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.77; MS(ESI)m/z: 397.3{[M+Na]+}。

(4) 化合物7的合成

取化合物5c1.0 g(2.2 mmol)于反應(yīng)瓶內(nèi)，加入MeOH 35 mL溶解，加入Pd/C(10 %)119 mg(1.11 mmol)，氫氣氛圍下，攪拌反應(yīng)9 h，加入DMF(2 mL)將反應(yīng)體系中析出的產(chǎn)物溶解，抽濾，將濾液分散于乙酸乙酯和水中，萃取，有機(jī)層用水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/15，V/V)層析純化得化合物7625.2 mg，收率78.1%。

7： 白色固體，收率78.1%, m.p.250～259 ℃;1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)δ: 10.31(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.99(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.62(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.56(t,J=7.4 Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.38(s, 1H), 3.96(s, 3H);13C NMR(151 MHz, DMSO-d6)δ: 167.24, 152.49, 152.05, 142.54, 141.56(q,J=31.2 Hz), 137.21, 134.26, 132.40, 129.04, 128.11, 126.60, 125.33, 122.26(q,J=276.3 Hz), 110.69, 105.63, 56.40;19F NMR(565 MHz, DMSO-d6)δ: -62.94; MS(ESI)m/z: 361.1{[M-H]-}。

(5) 化合物8的合成(以8a為例)

取化合物7100 mg(0.28 mmol)、 K2CO345.8 mg(0.33 mmol)于反應(yīng)瓶中，加入3 mL DMF，氬氣置換，攪拌下注入碘甲烷約17.2 μL(276 μmol)，室溫反應(yīng)17 h，將反應(yīng)物分散于乙酸乙酯和水中，萃取，有機(jī)層用水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/10，V/V)層析純化得化合物8a，收率84.9%。

8a： 白色固體，收率85.0%, m.p.200～209 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.11(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.93(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.63(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.57(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.44(s, 1H), 7.12(s, 1H), 4.04(s, 3H), 4.03(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.60, 152.41, 140.79, 135.78 (q,J=32.2 Hz), 134.09, 132.47, 129.10, 128.46, 127.15, 127.02, 125.53, 122.35 (q,J=275.3 Hz), 108.56, 104.57, 70.67, 56.21;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.67; MS(ESI)m/z: 399.3{[M+Na]+}。

用類似的方法合成8b～8o。

8b： 白色固體，收率79.0%, m.p.205～210 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.09(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.91(d, 2H), 7.61(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.18(t,J=6.8 Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 2.01～1.87(m, 2H), 1.61～1.45(m, 2H), 1.01(t,J=7.4 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.53(q,J=36.0 Hz), 140.80, 135.70(q,J=32.0 Hz), 134.09, 132.47, 129.10, 128.46, 127.15, 127.02, 125.54, 122.39(q,J=275.4 Hz), 108.53, 104.56, 68.98, 56.21, 30.82, 19.23, 13.83;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.67; MS(ESI)m/z: 441.1{[M+Na]+}。

8c: 白色固體，收率83.0%, m.p.153～166 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.11(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.93(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.63(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.57(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.44(s, 1H), 7.12(s, 1H), 4.16(t,J=6.8 Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 2.06～1.89(m, 2H), 1.11(t,J=7.4 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.60, 152.41, 140.79, 135.71(q,J=32.2 Hz), 134.09, 132.47, 129.10, 128.46, 127.15, 127.02, 125.53, 122.39(q,J=275.4 Hz), 108.56 , 104.57, 70.67, 56.21, 22.15, 10.41;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.67; MS(ESI)m/z: 427.1{[M+Na]+}。

8d： 白色固體，收率90.0%, m.p.152～160 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.06(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.90(d,J=7.3 Hz, 2H), 7.59(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.53(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.09(s, 1H), 4.83～4.70(m, 1H), 4.00(s, 3H), 1.48(d,J=6.1 Hz, 6H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.84, 151.47, 140.83, 135.78(q,J=32.2 Hz), 134.08, 132.45, 129.08, 128.54, 127.06, 127.01, 125.37, 122.39(q,J=275.4 Hz), 109.50, 104.72, 71.29, 56.21, 21.75;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.63; MS(ESI)m/z: 427.1{[M+Na]+}。

8e： 白色固體，收率93.0%, m.p.174～188 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.07(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.91(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.60(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.25(q,J=7.0 Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 1.56(t,J=7.0 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.39, 152.28, 140.78, 135.76(q,J=32.2 Hz), 134.07, 132.47, 129.09, 128.50, 127.18, 127.02, 125.54, 122.38(q,J=275.4 Hz), 108.48, 104.56, 64.70, 56.22, 14.50;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.67; MS(ESI)m/z: 413.3{[M+Na]+}。

8f： 白色固體，收率42.5%, m.p.151.6～159.3 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.09(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.91(m, 2H), 7.61(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.02(s, 3H), 3.93(d,J=6.8 Hz, 2H), 2.38～2.11(m, 1H), 1.08(d,J=6.7 Hz, 7H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.78, 152.54, 140.80, 135.66(q,J=32.2 Hz), 134.11, 132.47, 129.10, 128.43, 127.12, 127.02, 125.54, 122.40(q,J=275.4 Hz), 108.64, 104.58, 75.49, 56.20, 27.88, 19.29;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.66; MS(ESI)m/z: 441.1{[M+Na]+}。

8g： 白色固體，收率65.0%, m.p.178～184 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 8.33(s, 1H), 7.91(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.61(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.16(t,J=6.9 Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 2.07～1.90(m, 2H), 1.57～1.45(m, 2H), 1.45～1.34(m, 2H), 0.95(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.70, 152.64, 152.40, 140.80, 135.70(q,J=32.3 Hz), 134.09, 132.47, 129.10, 128.46, 127.14, 127.02, 125.53, 122.39(q,J=275.5 Hz), 108.53, 104.55, 69.29, 56.22, 28.52, 28.09, 22.45, 14.01;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.6; MS(ESI)m/z: 455.3{[M+Na]+}。

8h： 白色固體，收率61.0%, m.p.150～154 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.05(dd,J=7.1 Hz, 4.1 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 7.91(dd,J=7.9 Hz, 1.4 Hz, 2H), 7.64～7.58(m, 1H), 7.57～7.49(m, 2H), 7.40(d,J=4.6 Hz, 1H), 7.08(dd,J=4.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.27～4.10(m, 2H), 4.02(d,J=2.7 Hz, 3H), 2.07～1.82(m, 2H), 1.57～1.47(m, 2H), 1.42～1.33(m, 4H), 0.93(t,J=6.7 Hz, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.70, 152.62, 152.37, 140.80, 135.77(q,J=32.0 Hz), 134.05, 132.43, 129.05, 128.57, 127.08, 127.01, 125.48, 122.37(q,J=275.4 Hz), 108.49, 104.51, 69.28, 56.17, 31.55, 28.76, 25.63, 22.58, 14.03;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.66; MS(ESI)m/z: 469.4{[M+Na]+}。

8i： 白色固體，收率32.0%, m.p.163～172 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.10(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.91(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.60(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.4 Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.34(t,J=5.5 Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 3.07(t,J=5.5 Hz, 2H), 2.50(s, 6H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 175.55, 165.77, 152.08(q,J=40.3 Hz), 140.53, 140.53, 134.03, 133.46, 132.51, 129.11, 128.49, 127.42, 127.03, 125.85, 122.32(q,J=275.3 Hz), 108.84, 66.02, 56.79, 56.16, 44.86;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.71; MS(ESI)m/z: 456.4{[M+Na]+}。

8j： 白色固體，收率56.0%, m.p.149～158 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.06(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.89(d,J=7.1 Hz, 2H), 7.58(t, 1H), 7.53(t,J=6.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.07(m, 1H), 4.27(t,J=5.4 Hz, 2H), 3.98(d,J=1.2 Hz, 3H), 3.09(t,J=5.8 Hz, 2H), 2.74(q,J=7.0 Hz, 4H), 1.12(t,J=7.1 Hz, 6H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.72, 152.25, 152.20, 140.63, 135.85(q,J=32.7 Hz), 134.03, 132.47, 129.08, 128.50, 127.28, 127.01, 125.71, 123.33(q,J=275.5 Hz), 108.74, 104.62, 67.00, 56.14, 50.98, 47.80, 11.45;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.70; MS(ESI)m/z: 462.3{[M+H]+}。

8k: 白色固體，收率61.0%, m.p.170～173 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.10(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.90(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 7.58(t, 1H), 7.53(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.12(s, 1H), 5.40(s, 2H), 4.03(s, 3H), 3.54(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.37, 150.38, 140.33, 135.90(q,J=32.2 Hz), 134.03, 132.49, 129.09, 128.24, 127.53, 127.01, 126.17, 122.31(q,J=275.5 Hz), 112.13, 104.87, 95.25, 56.57, 56.23;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.74; MS(ESI)m/z: 429.1{[M+Na]+}。

8l： 白色固體，收率58.0%, m.p.153～157 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.06(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.89(m, 2H), 7.59(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.52(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.39(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.22～6.05(m, 1H), 5.50(dd,J=17.3 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.36(dd,J=10.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.74(d,J=5.4 Hz, 2H), 4.02(s, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.71, 152.29, 151.94, 140.59, 135.83 (q,J=32.2 Hz), 134.03, 132.47, 132.01, 129.08, 128.48, 127.28, 127.02, 125.68, 122.35 (q,J=275.6 Hz), 118.98, 109.01, 104.65, 69.80, 56.21;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.63; MS(ESI)m/z: 425.1{[M+Na]+}。

8m： 白色固體，收率60.0%, m.p.118～123 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.04(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.89(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.58(t,J=6.6 Hz, 1H), 7.52(t,J=6.4 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 7.07(s, 1H), 4.15(t,J=6.3 Hz, 2H), 4.00(d,J=0.9 Hz, 3H), 2.04～1.78(m, 2H), 1.58～1.43(m, 2H), 1.43～1.34(m, 2H), 1.34～1.24(m, 4H), 0.94～0.82(m, 3H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.70, 152.63, 152.37, 140.80, 135.77(q,J=31.7 Hz), 134.05, 132.43, 129.06, 128.56, 127.09, 127.01, 125.49, 123.29(q,J=275.4 Hz), 108.49, 104.52, 69.29, 56.17, 31.75, 29.03, 28.79, 25.92, 22.61, 14.0819F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.66; MS(ESI)m/z: 483.1{[M+Na]+}。

8n： 白色固體，收率50.0%, m.p.199～206 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.11(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.92(d,J=7.4 Hz, 2H), 7.61(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.47(s, 1H), 7.12(s, 1H), 4.26(t,J=6.6 Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 3.77(s, 4H), 2.62(br, 2H), 2.54(br, 4H), 2.26～2.05(m, 2H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 165.72, 152.43, 152.31, 140.70, 135.77(q,J=32.2 Hz), 134.07, 132.50, 129.11, 128.44, 127.26, 127.02, 125.63, 122.36(q,J=275.5 Hz), 108.74, 104.62, 67.37, 66.76, 56.19, 55.33, 53.61, 25.77;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.69; MS(ESI)m/z: 490.5{[M+H]+}。

8o： 白色固體，收率31.0%, m.p.154～163 ℃;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 9.09(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.92(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.62(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.6 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 7.11(s, 1H), 4.24(t,J=5.7 Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 3.40～3.14(m, 6H), 2.58～2.44(m, 2H), 2.12(br, 4H).;13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 168.43, 165.78, 152.07, 151.78, 140.45, 135.93 (q,J=31.8 Hz), 133.99, 132.53, 129.11, 128.56, 128.48, 127.48, 127.03, 126.79 (q,J=245.2 Hz), 108.96, 104.80, 66.11, 56.11, 53.68, 52.89, 25.85, 23.45;19F NMR(565 MHz, CDCl3)δ: -63.73; MS(ESI) m/z: 474.5{[M+H]+}。

1.3 抗腫瘤活性測試

選阿霉素作為陽性對照，采用MTT[24]法測試化合物對乳腺癌細(xì)胞(MDA231)、前列腺癌細(xì)胞(LNCAP)、人肺癌細(xì)胞(A549)、腎癌細(xì)胞(A498)和宮頸癌細(xì)胞(Hela)的體外抑制活性。分別取上述5種處于對數(shù)期的癌細(xì)胞，接種于96孔板中，培養(yǎng)24 h，取目標(biāo)化合物及阿霉素用DMSO溶解完全，用無血清的培養(yǎng)基稀釋給藥，使96孔板每孔化合物終濃度為5 μmol·L-1。繼續(xù)培養(yǎng)48 h后加入20 μL 5 mg·mL-1MTT溶液繼續(xù)培養(yǎng)4 h。棄去上清液，加入150 μL DMSO，避光、低速震蕩至完全溶解。于490 nm波長下用酶聯(lián)免疫檢測儀測量吸光度(OD)值，重復(fù)3次，來計(jì)算抑制率。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

基于惡唑環(huán)類化合物3a～3d可與含有氨基、巰基等親核試劑發(fā)生開環(huán)反應(yīng)[22]，本文嘗試了將親核性含氟試劑三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF3)在氟化銫作為促進(jìn)劑條件下與3a～3d反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了化合物4a～4d的合成，首次建立了一種新穎的含三氟甲基的α,β-不飽和酮類化合物的合成方法。此外，在硝基化合物4a～4d的還原-成環(huán)反應(yīng)制備喹啉類化合物5a～5c的過程中，由于三氟甲基的強(qiáng)吸電性，使得該反應(yīng)在室溫下即可完成，而含烷基取代的類似底物還原-成環(huán)反應(yīng)需要在加熱條件才能完成[23]。

2.2 抗腫瘤活性測試

目標(biāo)化合物5a～5c、6a、6b、7和8a～8o對MDA-231細(xì)胞、LNCAP細(xì)胞、A549細(xì)胞、A498細(xì)胞和Hela細(xì)胞的抗腫瘤抑制活性見表1。從表1的活性數(shù)據(jù)結(jié)果可知：大部分目標(biāo)化合物對以上5種細(xì)胞株有一定的體外抑制活性，當(dāng)7-位為烷氧基時(shí)抑制活性有所提高，且烷基碳原子個(gè)數(shù)大于3的化合物活性更高，當(dāng)R3為含雜原子的取代烷基時(shí)的目標(biāo)產(chǎn)物活性均不理想。

表1 化合物的體外抗腫瘤活性

合成了21個(gè)2-三氟甲基喹啉衍生物，并且通過MTT法對其進(jìn)行了抗腫瘤活性測試，結(jié)果顯示，大部分衍生物對MDA-231細(xì)胞、LNCAP細(xì)胞、A549細(xì)胞、A498細(xì)胞和Hela細(xì)胞均有一定的體外抑制活性，化合物8b、8g、8h和8m對5種細(xì)胞株均有一定的抑制活性，它們對A498細(xì)胞在5 μmol·L-1濃度下抑制率分別達(dá)到了47.08%、 50.78%、 40.05%和42.72%，其中化合物8g對MDA-231細(xì)胞在5 μmol·L-1濃度下抑制率達(dá)到了49.89%；化合物8f對Hela細(xì)胞的抑制率可達(dá)41.11%。