張弓，單立平，宋永勝

具有血管周上皮樣細(xì)胞分化的腫瘤(PEComa)于1996年由Zamboni[1]等首次報(bào)道及命名，2013年WHO分類將PEComa定義為“一種間葉性腫瘤，瘤細(xì)胞顯示與血管壁有局部相關(guān)性并通常表達(dá)色素細(xì)胞標(biāo)記和平滑肌標(biāo)記”。PEComa家族目前包括血管平滑肌脂肪瘤(AML)、肺透明細(xì)胞“糖”瘤(CCST)和淋巴管肌瘤病(LAM)、原發(fā)性肺外糖瘤、惡性透明細(xì)胞瘤等。對(duì)于PEComa的認(rèn)識(shí)始于AML、CCST、LAM這3種腫瘤，最初認(rèn)為它們是毫不相關(guān)的3種腫瘤，然而1991年之后的幾年間多項(xiàng)研究證明它們中含有黑色素細(xì)胞相關(guān)蛋白(HMB45,主要為上皮樣細(xì)胞所表達(dá))等多種相同或相似的免疫表型，同時(shí)有相似的上皮樣細(xì)胞的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，因此在1996年Zamboni等將這些發(fā)生在不同部位、看似互不相關(guān)的腫瘤,根據(jù)其基本的結(jié)構(gòu)及其特殊的免疫表型特點(diǎn)定義為PEComas。直至2002年WHO第一次將PEComa明確定義[2]。PEComa這種腫瘤可見(jiàn)于很多部位，如肝、胰腺、肝、胰、直腸、腹部等，原發(fā)性腎PEComa臨床較為罕見(jiàn)。PEComa有2種主要的組織學(xué)類型：經(jīng)典型(AML)和上皮樣型(EAML)。此外，還有一種少見(jiàn)類型為惡性PEComa，可能與上皮樣腫瘤轉(zhuǎn)化有關(guān)。與典型的良性腎血管平滑肌脂肪瘤相比，腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤(EAML)因其具有上皮樣腫瘤特征，被認(rèn)為是具有惡性潛能的罕見(jiàn)間充質(zhì)腫瘤，是腎PEComa最典型的代表之一。本研究回顧性分析2012年1月至2018年12月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二泌尿外科收治的89例腎PEComa患者的病例資料，對(duì)該病的診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行總結(jié)，從而提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

本研究收錄2012年1月至2018年12月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二泌尿外科收治的經(jīng)病理確診的腎PEComa患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Folpe等人于2009年提出的標(biāo)準(zhǔn)：不確定的惡性潛能(uncertain malignant potential，UMP)或惡性類型[3]。共計(jì)納入病例89例，其中男11例，女78例，男女比例為1∶7。年齡16～65歲，平均46歲。病程為3 d至6個(gè)月。左側(cè)46例，右側(cè)43例。81例系體檢或因其他疾病檢查而發(fā)現(xiàn)，5例因腫瘤破裂出血就診，3例因腰痛就診。超聲檢查呈高回聲、稍高回聲或混合性回聲團(tuán)塊。所有病例均行雙腎增強(qiáng)CT檢查，均行手術(shù)治療。

邀請(qǐng)醫(yī)院影像科及病理科高年資醫(yī)師對(duì)典型圖像進(jìn)行二次閱片及技術(shù)指導(dǎo)，并進(jìn)行分組及數(shù)據(jù)整理。以SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，比較采用相關(guān)性檢驗(yàn)，連續(xù)型計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 89例病例良惡性分析 89例病例均經(jīng)手術(shù)切除腫瘤，其中單側(cè)占位82例，雙側(cè)占位7例；7例雙側(cè)占位及40例單側(cè)占位病例行根治性腎切除術(shù)，其余42例行保留腎單位手術(shù)。依據(jù)術(shù)前影像評(píng)估及術(shù)中所見(jiàn)，腫瘤最小為1.1 cm×0.5 cm，最大為26 cm×20 cm×15 cm。CT增強(qiáng)后多數(shù)病例呈不均勻強(qiáng)化，31例術(shù)前診斷考慮腎惡性腫瘤可能性大，其余58例均診斷為腎錯(cuò)構(gòu)瘤。CT及超聲等影像學(xué)表現(xiàn)并無(wú)明顯特點(diǎn)，術(shù)前無(wú)法對(duì)其進(jìn)行準(zhǔn)確的良惡性分類。根據(jù)術(shù)后病理，參照Folpe三分法(表1)，89例病例中，良性41例，惡性潛能未定(uncertain maligant potential, UMP)45例，惡性3例。UMP、惡性腎PEComa與良性腎PEComa相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 病理確診為腎PEComa的89例病例分析[例(%)]

2.2 腎PEComa良惡性的典型病理表現(xiàn) 所有病例的確診均依靠術(shù)后病理及免疫組化。PEComa主要表達(dá)色素細(xì)胞標(biāo)記，包括HMB45、PNL2、Melan-A、tyrosinase和MiTF，一般不表達(dá)S100蛋白。部分病例可同時(shí)表達(dá)象征平滑肌分化的標(biāo)記物，包括SMA、MSA、Desmin、calponin和h-CALD，具體表達(dá)情況因病例而異。另外，亦有少部分病例可表達(dá)capthesin K、TFE3和細(xì)胞角蛋白。見(jiàn)圖1。

注：A為良性，B為惡性潛能未定，C為惡性圖1 腎PEComa典型病理表現(xiàn)

2.3 89例腎PEComa病例隨訪情況 89例病例隨訪0.5～6.5 年，失訪2例。1例腎PEComa根治術(shù)后5.5年行肝膽脾超聲發(fā)現(xiàn)一可疑復(fù)發(fā)病灶，未進(jìn)一步治療； 3例患者術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)占位，較大一側(cè)根治術(shù)后1～2年復(fù)查即發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)增大，現(xiàn)觀察隨訪中；1例根治術(shù)后5年對(duì)側(cè)復(fù)發(fā)，其余82例未發(fā)現(xiàn)明確復(fù)發(fā)占位。除失訪外，87例均健在。

3 討論

Folpe等人于2009對(duì)PEComas的形態(tài)和病理特征進(jìn)行分類描述，在這之前，此類疾病名稱一直沿用血管平滑肌脂肪瘤(1951年Morgan命名)，鏡下特點(diǎn)：含有大量成熟的脂肪組織，平滑肌組織和厚壁血管組成，也叫錯(cuò)構(gòu)瘤。腎PEComa主要包含兩大類，一類是良性的AML，另一類在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為腎的上皮樣AML(EAML)，行為學(xué)上也呈低度惡性或惡性。到目前為止，腎PEComa的病例還不是很多，但同時(shí)也是最常見(jiàn)的PEComa類型。目前的共識(shí)是，PEComa具有惡性潛能，但是明確惡性的病例罕見(jiàn)，僅見(jiàn)個(gè)案報(bào)道，因此術(shù)前明確良惡性診斷對(duì)制定治療方案具有重要的指導(dǎo)意義。

目前診斷腎PEComa主要依靠病理標(biāo)本及免疫組化染色。過(guò)去認(rèn)為，PEComa內(nèi)含有的血管周圍細(xì)胞為平滑肌細(xì)胞，但目前重新認(rèn)識(shí)，認(rèn)為這些細(xì)胞并不是成熟的平滑肌細(xì)胞，因此根據(jù)形態(tài)學(xué)命名為梭形細(xì)胞，根據(jù)梭形細(xì)胞分化情況來(lái)判定良惡性。Folpe等人于2009年根據(jù)PEComa的形態(tài)和病理特征，將其分為良性、UMP或惡性[3]。至2014年，有專家對(duì)這一分類作了一些修改，將良性類型和UMP歸入一個(gè)類別，即惡性潛能未定類型[4]。根據(jù)Schoolmeester二分法，臨床診斷PEComa的良惡性基于以下4個(gè)特征：腫瘤直徑≥5 cm；高級(jí)別的核特征；壞死，血管侵犯；核分裂>1個(gè)/50 HPF。少于這4個(gè)特征的腫瘤是惡性潛能未定類型，否則是惡性的。本次研究所選89例病例中，以上4個(gè)特征均滿足的腎PEComa僅有2例，其他均為惡性潛能未定類型。免疫組化染色對(duì)腎PEComa 的診斷具有重要作用，表達(dá)肌源性和黑色素細(xì)胞標(biāo)志物，如 HMB45、α-SMA、Melan-A/Mart-1、Mitf及Actin等呈陽(yáng)性表達(dá)，少部分表達(dá)Desmin，而上皮細(xì)胞標(biāo)記EMA、CK陰性，從而確診[5]。

腎PEComa的影像學(xué)診斷一般不困難，主要依靠脂肪成分，在超聲表現(xiàn)為高回聲，CT表現(xiàn)為負(fù)值。但是目前尚無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分UMP和惡性的腎PEComas，一般對(duì)于大于5 cm的腫瘤，要警惕惡性的可能。一些不典型的，特別是脂肪成分含量少的病例，文獻(xiàn)報(bào)道約14%[6]，不容易與腎細(xì)胞癌相鑒別。進(jìn)一步血管造影提示動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張表現(xiàn)，可以幫助進(jìn)一步明確診斷，在造影檢查中，腎PEComas有明顯的透明區(qū)。本研究中，超聲診斷誤診腎癌12例，CT誤診腎癌10例。無(wú)論是臨床特點(diǎn)或是超聲表現(xiàn)甚至是CT表現(xiàn)，UMP和惡性的腎PEComa都沒(méi)有明顯的特異性，尤其是與良性的腎PEComa相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因此主要通過(guò)術(shù)后病理確診。

PEComas可能與某些基因改變有關(guān)，結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)是一種常染色體顯性遺傳疾病，50% TSC病例合并PEComa，且腫瘤多中心和雙側(cè)常見(jiàn)，研究表明這與mTOR表達(dá)上調(diào)有關(guān)[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，TFE 3(轉(zhuǎn)錄因子E3)的易位與PEComas有關(guān)[4,8]，TFE3是位于x染色體短臂上的微量鄰苯二甲酸轉(zhuǎn)錄因子(mitf)基因家族的一個(gè)成員，在既往的研究中，TFE3常與腎癌及易位性腎癌聯(lián)系在一起，這似乎揭示了腎PEComa具有不確定惡性潛能的原因之一。TP53通路也被認(rèn)為與單純上皮樣PEComa的侵襲性生物學(xué)和不可預(yù)知的臨床行為有關(guān)[8]。然而，這些腎PEComa的基因異常還需要更多的證據(jù)證明。這些相關(guān)基因的檢測(cè)將有極大可能幫助臨床術(shù)前診斷，從而更好地指導(dǎo)后續(xù)治療方案。目前尚無(wú)腎PEComa特異性的血清標(biāo)志物報(bào)道。要找到區(qū)分PEComa和其他腫瘤的特定標(biāo)記非常困難，基因和蛋白組學(xué)分析可能對(duì)找到這樣的標(biāo)志物有所幫助。

目前腎PEComa的治療主要依據(jù)腫瘤的良惡性以及疾病的自然進(jìn)程，主要關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)研究認(rèn)為腫瘤直徑4 cm是外科治療臨界值[9]。外科治療主要采用手術(shù)治療和介入治療的方式，目前主要采用微創(chuàng)治療的方式。由于腫瘤缺乏外科包膜，與正常腎臟的界限不清，因此在腔鏡下整塊切除困難，多采用腫物部分切除，以吸引器將殘余腫瘤組織吸除技術(shù)。腎PEComa在治療上包括動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、動(dòng)脈栓塞、手術(shù)切除以及mTOR抑制劑治療[10]。盡管惡性診斷罕見(jiàn)，目前僅以個(gè)案報(bào)道的形式，但腫瘤直徑≥5 cm的病例，具有惡性的可能，在臨床處理要慎重，采取保腎手術(shù)時(shí)，盡量采取腫瘤整塊切除，避免局部種植和腫瘤殘余。如果術(shù)后病理提示惡性，建議二次手術(shù)切除患腎。此次研究選取的89個(gè)病例中，保留腎單位手術(shù)患者的預(yù)后優(yōu)于根治性腎切除術(shù)患者，這也許與隨訪時(shí)間及術(shù)前根據(jù)惡性程度評(píng)估決定的術(shù)式有關(guān)。因?yàn)槟IPEComa術(shù)前影像學(xué)難以確診，不除外惡性的無(wú)論大小均建議手術(shù)；而術(shù)前診斷為錯(cuò)構(gòu)瘤的腎PEComa，手術(shù)指征實(shí)際上參照了良性的錯(cuò)構(gòu)瘤，即腫瘤直徑超過(guò)4 cm，考慮到此種術(shù)前診斷為錯(cuò)構(gòu)瘤的腎PEComa比例較高，手術(shù)指征應(yīng)考慮適當(dāng)放寬。在病理確診前，影像學(xué)確診腎PEComa較為困難，在適當(dāng)放寬手術(shù)指征后，筆者的建議是若術(shù)前檢查提示不除外惡性或是體積較大的腫物，應(yīng)當(dāng)考慮手術(shù)治療；對(duì)于影像學(xué)明確報(bào)告為錯(cuò)構(gòu)瘤且體積較小，可以觀察，但需嚴(yán)密隨訪。對(duì)于高齡或患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病等這樣的有禁忌證的患者，則建議動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，如有必要，動(dòng)脈栓塞也是很好的選擇。而對(duì)于輔助治療，目前為止并沒(méi)有研究明確的指出有效的化療藥物。然而，由于mTOR基因在與TSC相關(guān)或非相關(guān)的PEComa發(fā)生、發(fā)展中均有重要作用，mTOR抑制劑如依維莫司自然就成為針對(duì)PEComa的“靶向藥物”，這一藥物的治療效果也已經(jīng)得到了確切的證實(shí)[11-12]。

4 結(jié)論

本研究報(bào)道了89例腎PEComa病例，均經(jīng)手術(shù)病理及免疫組化診斷，其中1例為惡性。由于部分PEComa其具有惡性潛能，與惡性腫瘤難以鑒別，找尋到良性與惡性PEComa以及其他類型惡性腫瘤在影像學(xué)中上皮成分表現(xiàn)的規(guī)律可能將成為解決這一問(wèn)題的關(guān)鍵。手術(shù)治療主要采用保留腎單位腎腫物切除腫瘤，對(duì)于腫瘤直徑≥5cm的病例，有惡性的風(fēng)險(xiǎn)，建議采用腫物整塊切除術(shù)；對(duì)于腫瘤直徑<5 cm的病例，良性可能性大，多采用腫物部分切除，以吸引器將殘余腫瘤組織吸除技術(shù)，筆者所在中心采用免縫合方式和單極電凝止血方式，利用電灼方式可以保證切緣陰性。目前仍需要更多的診斷和治療這種腫瘤的經(jīng)驗(yàn)。