袁金晶 吳德 王文雯 段軍 許曉燕 唐久來

（安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院小兒神經康復中心，安徽合肥 230022）

全面性發(fā)育遲緩（global developmental delay，GDD）是一種嬰幼兒時期常見的早發(fā)性慢性神經系統疾病。GDD是指5歲以下發(fā)育早期的兒童，有多個發(fā)育里程碑落后，因年齡過小而不能完成一個標準化智力功能的系統性測試，病情的嚴重性等級不能確切地被評估［1］。GDD發(fā)病率約3%，為過渡性診斷，5歲以后多數發(fā)展成智力障礙，且其情緒行為異常率顯著高于一般人群，嚴重影響患兒生活質量［2-6］。GDD的臨床治療主要是早期干預（運動療法、語言訓練和認知開發(fā)等），但效果不甚理想，也是目前臨床工作中面臨的棘手問題。鼠神經生長因子（mouse nerve growth factor，mNGF）是神經損傷的常用治療藥物［7］，有研究報道m(xù)NGF治療兒童中樞神經系統損傷及發(fā)育障礙有效［8-9］，但缺乏治療GDD的循證醫(yī)學依據。本研究采用mNGF聯合早期干預對GDD進行前瞻性研究，旨在觀察mNGF對GDD的臨床療效，為多中心、大樣本隊列研究提供參考依據，彌補這一領域臨床研究的不足，以供兒童康復工作者在對GDD治療時參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

前瞻性選取安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2016年7月至2017年7月收治的60例GDD患兒為研究對象，按照就診順序單雙號1∶1隨機分為常規(guī)康復組和mNGF組，每組各30例。納入標準：（1）符合GDD診斷標準者；（2）家長知情同意，并配合治療3個月者；（3）6個月≤入組年齡≤3歲。排除標準：（1）腦性癱瘓者；（2）典型的遺傳代謝性疾病者；（3）患有嚴重的全身性疾病、血液系統疾病、傳染病者；（4）嚴重癲癇者；（5）對mNGF過敏者；（6）因治療不滿3個月或不能配合評估導致資料獲取不全者。

常規(guī)康復組男18例，女12例；mNGF組男19例，女11例；2組患兒性別分布差異無統計學意義（χ2=3.267，P=0.071）。mNGF組患兒入組年齡小于常規(guī)康復組［（12±6）月齡vs（18±9）月齡，t=-2.898，P=0.005］。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準（批準文號：20200821），患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

GDD符合《精神障礙診斷與統計手冊》第5版中的診斷標準［10］：（1）有2個以上發(fā)育指標/里程碑落后；（2）5歲以下發(fā)育早期的兒童；（3）因年齡過小而不能完成一個標準化智力功能的系統性測試，病情的嚴重性等級不能確切地被評估。

1.3 治療方法

2組均給予同樣的早期干預：運動療法、作業(yè)療法、言語療法和認知開發(fā)，每日1次，連續(xù)治療3個月。（1）運動療法：采取Bobath等技術為主的神經發(fā)育學療法，以及運動控制、目標導向等訓練，每日1次，每次40 min。（2）作業(yè)療法：根據兒童的精細運動功能、日常生活活動能力及社會交往能力狀況進行功能訓練，每日1次，每次30 min。（3）言語療法和認知開發(fā)：包括認知訓練和對各種言語障礙的治療，如構音障礙和語言發(fā)育遲緩，每日1次，每次40 min。

mNGF組在早期干預的基礎上給予mNGF（恩經復，未名生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字：S20060052，批號：M00032） 治療，將18μg mNGF加入1.5 mL氯化鈉注射液中溶解后肌肉注射，連續(xù)用藥10 d，停藥5 d，連續(xù)用藥3個月。

1.4 療效評估

采用Gesell發(fā)育量表對兩組臨床療效進行評價。Gesell發(fā)育量表包括大運動、精細運動、應物能、言語能及應人能5個能區(qū)，結果用發(fā)育商（developmental quotient，DQ）表示，DQ=（發(fā)育年齡/實際年齡）×100。DQ≥86為正常，76~85為邊緣水平，55~75為輕度遲緩，40~54為中度遲緩，25~39為重度遲緩，<25為極重度遲緩［11］。

1.5 統計學分析

采用SPSS18.0軟件進行統計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；計數資料采用例數或百分率（%）表示。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患兒治療前、治療1.5個月、治療3個月后的各能區(qū)DQ比較

mNGF組和常規(guī)康復組治療前、治療1.5個月的Gesell發(fā)育量表各能區(qū)DQ比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。治療3個月后，mNGF組大運動、精細運動和應人能區(qū)的DQ高于常規(guī)康復組（均P<0.05）。見表1~3。

表1 治療前2組患兒各能區(qū)DQ比較 （±s）

表1 治療前2組患兒各能區(qū)DQ比較 （±s）

注：［DQ］發(fā)育商。

組別 例數 大運動 精細運 應物能 言語能 應人能DQ動DQDQDQDQ常規(guī)康復組3053±1658±1959±1858±1859±16 mNGF組3056±1858±1958±1759±1657±18 t值0.590.06-0.310.37-0.33 P值0.560.960.760.710.74

表2 治療1.5個月2組患兒各能區(qū)DQ比較 （±s）

表2 治療1.5個月2組患兒各能區(qū)DQ比較 （±s）

注：［DQ］發(fā)育商。

組別 例數 大運動 精細運 應物能 言語能 應人能DQ動DQDQDQDQ常規(guī)康復組3053±1658±1859±1959±1857±17 mNGF組3061±1863±1862±1663±1663±15 t值1.790.940.741.241.60 P值0.800.350.460.220.12

表3 治療3個月后2組患兒各能區(qū)DQ比較 （±s）

表3 治療3個月后2組患兒各能區(qū)DQ比較 （±s）

注：［DQ］發(fā)育商。

組別 例數 大運動 精細運 應物能 言語能 應人能DQ動DQDQDQDQ常規(guī)康復組3053±1658±1959±1958±1956±16 mNGF組3066±1769±1867±1667±1568±15 t值3.072.251.821.852.94 P值0.0030.030.070.070.005

2.2 不良反應

試驗過程中未見與治療藥物有關的嚴重不良反應，未見因注射mNGF導致的癲癇發(fā)作。2例（7%）患兒出現一過性的注射部位疼痛，臨床表現為患兒煩躁、難以入睡等，多發(fā)生在用藥初期，無需特殊處理，局部冷敷可自行緩解。

3 討論

隨著孕產前期保健技術的進步，越來越多極低出生體重兒、早產兒等危重患兒存活率增加，導致GDD發(fā)病率上升，嚴重影響兒童的身心健康發(fā)育。GDD的發(fā)病原因復雜，包括遺傳、圍生期和嬰幼兒期因素等［12-14］。研究表明GDD患兒都存在不同類型的腦結構或腦發(fā)育異常，根據病因的不同，可導致腦白質、大腦皮質、基底核、海馬和腦干等不同部位的腦損傷［15］。GDD的早期干預是基于腦可塑性和表觀遺傳學理論。腦可塑性是指發(fā)育中的腦在結構和功能上有很強的適應和重組能力；表觀遺傳學理論強調環(huán)境因素的影響，認為腦可被環(huán)境或經驗所修飾［1］。目前GDD常規(guī)治療方法是康復治療，本團隊前期對185例GDD患兒進行了持續(xù)2年的綜合康復治療和隨訪［14］，結果顯示只有21.6%（40/185）的患兒轉為正常。主要原因可能為現有的許多腦損傷的康復治療都是通過促進大腦皮質可塑性的改變來發(fā)揮治療作用的，而GDD患兒可能存在不同部位、不同程度的腦損傷和腦發(fā)育缺陷，單純使用康復治療的效果不理想［16］。

神經生長因子（nerve growth factor，NGF）作為神經系統中重要的神經營養(yǎng)因子，在神經細胞的發(fā)育、存活中發(fā)揮著重要作用［17-21］。在神經受損時，外源性NGF可經損傷的軸突逆行運輸到神經細胞，以營養(yǎng)神經元并促進神經軸突延伸和髓鞘化，促進神經纖維再生，減輕神經受損程度，加快神經功能恢復［22-23］。NGF是腦可塑性的重要協調分子，能促進大腦皮質發(fā)育及損傷修復，對腦白質損傷和髓鞘成熟也具有積極作用［24］。NGF的潛在作用機制明確，是治療GDD的一個合理的藥物選擇［25-26］。國內多項研究報道了NGF治療兒童發(fā)育障礙并可改善運動功能。許鳳麗等［9］研究發(fā)現，使用NGF聯合Bobath法治療運動發(fā)育遲緩患兒，可促進患兒運動發(fā)育及運動功能的恢復。趙會玲等［27］研究發(fā)現，使用NGF聯合康復治療可有效改善腦性癱瘓患兒的運動功能，且較單純康復訓練有更為顯著的改善作用。

本研究結果顯示，經過早期干預聯合應用mNGF治療后，患兒的Gesell發(fā)育量表大運動、精細運動和應人能DQ均得到提高，除一過性的注射部位疼痛外，未見其他不良反應，顯示了其較好的療效及安全性。其原因可能為嬰幼兒時期腦可塑性強，腦損傷也處于初期階段，通過早期注射mNGF，以保護未受到損害的神經細胞得到更好的發(fā)育，并修復受損神經，使其功能盡量恢復，減輕傷殘程度，從而達到良好的康復效果［8］。本研究中mNGF組患兒入組年齡小于常規(guī)康復組，考慮為樣本量較少所致，入組年齡的差異可能會對研究結果造成偏差，但2組患兒入組年齡均在3歲以內，大腦處于快速生長發(fā)育階段，腦可塑性強，此時給予有效的早期干預，可促進腦細胞發(fā)育、髓鞘及突觸形成，能促進受損大腦的修復和功能康復［28］。因此，2組患兒仍具有可比性，本研究結果具有一定的可參考性。由于本研究觀察時間有限，樣本數量較少，尚需進一步行多中心、大樣本隊列的臨床試驗研究，為mNGF治療GDD提供更有力的循證醫(yī)學依據。

綜上所述，本研究前瞻性采用mNGF聯合早期干預治療GDD并取得了一定的療效，提示mNGF可顯著改善GDD患兒的認知、運動和社交能力，促進GDD患兒向正常兒童的轉歸，為臨床更好地治療GDD提供新的思路。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。