趙 可，洪 志，2，張立明

（1.加州大學圣塔芭芭拉分?；瘜W與生物化學系,加利福尼亞州 93106；2.臺州學院醫(yī)藥化工與材料工程學院,臺州 318000）

21世紀初，均相金催化反應得到了長足的發(fā)展.正電的金絡合物作為軟路易斯酸能夠有效地活化π鍵，可以在溫和的反應條件下實現親核加成反應，同時又與其它官能團具有良好的兼容性，因此，對金催化反應的模式與機理的研究備受關注［1～8］.有機化學家們利用手性雙膦配體［9～14］、手性單齒膦配體［15～21］（見圖1）、手性亞磷酸酯配體［22～26］、手性亞磷酰胺配體［27～30］和手性氮雜卡賓配體［31～36］等手性配體（見圖2），實現了一系列不對稱一價金催化反應.此外，手性陰離子在不對稱金催化的對聯烯的環(huán)化反應中也得到了應用［37～39］.

盡管取得了這些進展，但不對稱一價金催化反應仍然亟待進一步的發(fā)展，其面臨自身特有的結構方面的挑戰(zhàn)：底物與金催化劑配位后，配體的配位原子-金-底物以近乎直線形排列，其夾角約為180°，這使得配體與反應底物相距較遠，并且在對金催化劑活化的底物做親核加成時，親核試劑采取反式進攻，即親核試劑處在相對于金催化劑的底物的背面，距離配體更遠（見圖3）.這些因素導致配體的手性環(huán)境對金催化反應的影響受到限制，難以實現優(yōu)良的對映異構選擇性反應.但基于聯芳基骨架的雙官能團單齒膦配體的出現為解決上述手性金催化劑的缺點提供了新的思路.本文綜合評述了這類配體在一價金不對稱催化反應中的應用.

Fig.1 Chiral bisphosphine ligands and chiral monodentate phosphine ligands employed in asymmetric gold(Ⅰ)catalysis

Fig.2 Chiral phosphite ligands,chiral phosphoramidites and chiral NHC gold complexes employed in asymmetric gold(Ⅰ)catalysis

Fig.3 Charateristics of gold(Ⅰ)-catalyzed nucleophilic addition to alkyne

1 基于聯芳基單齒膦配體骨架的雙官能團配體

1998年，Buchwald等［40，41］發(fā)展了聯芳基單齒膦配體，并將其應用于鈀催化偶聯反應中.2005年，Echavarren等［42，43］首先將聯芳基單齒膦配體引入到金催化反應中［圖4（A）］.研究發(fā)現，與傳統的單齒膦配體（如三苯基膦）相比，聯芳基單齒膦配體可提供更大的位阻，并使反應過程中的一價金陽離子更穩(wěn)定，甚至可以制備出可分離的穩(wěn)定一價金陽離子催化劑.

由圖4（B）可見，在基于聯苯基單齒膦配體的官能團化配體設計中，可以在這類配體的C3′，C4′和C5′位置接上一個官能團.同時選擇在磷原子上安裝大位阻烷基（如金剛烷基與叔丁基），限制C2—P鍵的自由旋轉，從而使上部苯基C3位的C—H鍵處于2個大位阻烷基之間，進而迫使磷原子-金-炔烴的軸和下方的苯環(huán)C1′—C4′連線大體平行，使膦配體的遠端官能團離炔烴底物或親核試劑比較近，從而實現有益的相互作用.這類作用可以提高反應速度或實現全新的反應性.聯苯基骨架中的C1—C1′鍵提供了一個潛在的手性軸，當使用聯萘等具有軸手性骨架時，可以使遠端的官能團只能促進其中1個對映異構體產物的形成，從而實現對映異構選擇性的金催化反應.另一方面，如果選用具有手性的遠端官能團（如手性胺），也可利用其手性環(huán)境誘導不對稱反應.

Fig.4 Biaryl-2-ylphosphines(A)and the design of bifunctional versions(B)

2 由酰胺化的聯芳基單齒膦配體促進的金催化的不對稱環(huán)化反應

2014年，Zhang等［44］首先報道了配體導向的金催化反應［圖5（A）］.如中間體A所示，在WangPhos配體設計中，使用2個大位阻金剛烷基限制C2—P鍵的旋轉，磷原子-金-底物軸線近乎平行配體底部芳基，同時在底部芳基上修飾氫鍵受體官能團.氫鍵受體能夠與親核試劑形成氫鍵，從而極大地促進親核試劑對一價金活化的炔烴的反式親核進攻.研究發(fā)現，在金催化羧酸對炔烴的親核加成反應中，使用在C3′修飾吡咯酰胺后的配體可以實現最高達99000次的催化劑循環(huán)（TON）.

Fig.5 Application of remotely-functionalized biphenyl-2-ylphosphine ligands in gold(Ⅰ)catalysis

2017年，Zhang等［45］將底物換成可以通過環(huán)化生成手性中心的聯烯，并研究了這類加速現象在不對稱催化反應中的應用.與不含官能團修飾的JohnPhos配體相比，非手性酰胺修飾的配體WangPhos可使4-聯烯-1-醇2的環(huán)化反應速率提高至少53倍.在使用吡咯酰胺修飾的手性聯萘骨架配體R-L1時，可以通過對其中1個對映異構體的選擇性加速生成的策略來實現高效的不對稱環(huán)化［圖5（B）］.這一加速現象同樣得益于在過渡態(tài)中酰胺對醇片段的部分去質子化，從而提高其親核性.如中間體B所示，當R-L1-Au+作為催化劑時，由于空間距離近，配體酰胺能加速醇對聯烯Re面的親核進攻.但對于中間體C，由于酰胺距離醇遠，相應地對聯烯Si面的進攻無法或很少被加速.使用非手性底物，反應給出極高的產率與對映異構選擇性.當使用外消旋底物時，R-和S-底物分別顯現出極高的非對映異構選擇性，表明環(huán)化反應的立體選擇性由金催化劑而非底物中的手性中心控制.值得注意的是，使用去除酰胺基團的R-L1配體時，不但只得到8.8%對映體過量（e.e.），而且反應速度明顯減慢，反應收率只有11%，說明酰胺基團在提高環(huán)化反應速率時能實現良好的化學選擇性.

3 由叔胺化的聯芳基單齒膦配體促進的金催化的不對稱環(huán)化反應

2014年，Zhang等［46］利用叔胺化的聯芳基單齒膦配體實現了金催化的炔烴異構化生成1，3-二烯的反應［圖6（A）］.在該配體的設計中，一價金離子作為路易斯酸與炔烴配位生成中間體D，從而使炔丙位的C—H鍵具有更強的酸性，C3′-位的哌啶可作為堿性官能團，實現炔丙位C—H鍵的去質子化生成聯烯基-金中間體E，再通過質子去金化生成聯烯.隨后，聯烯在該反應條件下進一步異構為1，3-二烯.2017年，Zhang等［47］發(fā)現在配體上使用堿性更強的四氫異喹啉片段（L3AuCl）時，異構化反應也能夠發(fā)生.

Fig.6 Amine-functionalized ligand-enabled gold-catalyzed isomerization of alkyne

2019年，Zhang等［48］采用手性的L3實現了從炔烴到手性聯烯的轉換［圖6（B）］.構建手性配體時，在L3的四氫異喹啉的C1位設計了一個含環(huán)己烷基的手性中心.雖然催化劑將會以一對非對映異構體aR，R-L4-Au+和aS，R-L4-Au+的形式存在，但是由于缺少立體位阻，其聯苯基的阻轉異構體應該可以在反應中實現快速轉換.在aS，R-L4-Au+中，環(huán)己基指向一價金離子，它帶來的位阻效應能夠遮蔽叔胺上的孤對電子，從而阻礙去質子化的發(fā)生，因此aS，R-L4-Au+無法催化炔烴的異構化反應.在aR，R-L4-Au+中，環(huán)己基遠離一價金離子，并且不會影響叔胺的功能，因此能發(fā)生炔烴的異構化反應.當以炔丙醇作為原料進行一價金離子催化反應時，如中間體F所示，在aR，R-L4-Au+催化下，炔丙位發(fā)生不對稱去質子化，然后對聯烯基-金中間體進行質子去金化，生成手性聯烯G，在一價金離子催化下環(huán)化得到2，5-二氫呋喃.當底物為容易獲取的手性炔丙基仲醇時，反應能以良好的產率和較高的非對映選擇性獲得2，5-二氫呋喃產物.同時，研究發(fā)現，當以R-與S-構型的炔丙基仲醇分別作為原料時，在R-L4-Au+催化下，新生成的手性中心構型均為S.這表明新的手性中心構型由催化劑而非底物控制.同時，當以非手性炔丙醇作為原料時，反應能夠以良好的產率與較高的對映異構選擇性獲得手性2，5-二氫呋喃產物.另一方面，Zhang等對催化劑的阻轉異構性進行研究發(fā)現，在二氯乙烷中催化劑前體aR，RL4-AuCl與aS，R-L4-AuCl在80℃條件下加熱1 h，兩者之間無法相互轉化.但加入形成一價金離子aR，R-L4-Au+和aS，R-L4-Au+后，在80℃下加熱30 min后用四正丁基氯化銨鹽淬滅反應，aS，R-L4-AuCl全部轉換為aR，R-L4-AuCl.這表明無催化活性的aS，R-L4-Au+能夠在反應中完全轉化為具有催化活性的aR，R-L4-Au+.

2019年，Zhang等［49］報道了該方法在Diplobifuranylone B不對稱全合成中的應用.如圖6（C）所示，從L-谷氨酸和D-乳酸甲酯出發(fā)，先合成了炔丙醇中間體6，再通過R-L4-AuCl催化的炔烴不對稱異構化與環(huán)化反應生成了具有較高的非對映選擇性的中間體7，最終以10步反應，15.8%的總產率得到目標產物Diplobifuranylone B.

2019年，Echavarren等［50］采用C2-手性片段修飾的聯芳基單齒膦配體實現了金催化的不對稱1，6-烯炔環(huán)異構化反應（圖7）.在配體設計中，在聯苯基C4′位修飾了具有C2手性的反式-2，5-二芳基吡咯烷，以此在一價金離子周圍形成手性口袋.同時，與之前報道的配體類似，選擇使用2個大位阻金剛烷基限制C2—P鍵的旋轉，促使金配位的底物指向手性口袋.經過條件篩選發(fā)現，當吡咯烷上的芳基為3，5-（CF3）2C6H3（如L5）時，反應能實現最佳的產率和對映異構選擇性.當使用烷基鏈連接的1，6-烯炔8作為底物時，5-exo-dig環(huán)化能夠以較高的產率獲得產物9，并且大多數案例能夠給出較高的非對映選擇性.而當使用芳基連接的1，6-烯炔10作為底物和親核試劑反應時，6-endo-dig環(huán)化反應能以較高的產率和良好的對映選擇性生成產物11.除了水和醇可以作為親核試劑之外，氟離子也可以作為親核試劑.類似地，當使用胺連接的1，6-烯炔時，6-endo-dig環(huán)化能夠取得中等至優(yōu)良的產率和對映選擇性.同時該作者使用該方法以極高的對映異構選擇性合成了產物12和13；并以這2個化合物為原料，合成了天然產物Carexane O，Carexane I和Carexane P，證明了該方法在不對稱合成中的應用價值.在機理研究方面，作者通過DFT計算闡明了對映異構選擇性的緣由.如過渡態(tài)H與I所示，底物中的芳基片段與配體中吡咯上的芳基取代基間的π-π作用使過渡態(tài)較為穩(wěn)定；其次，底物中的芳基與配體骨架中的芳基之間也存在π-π作用，進一步降低了過渡態(tài)能量.在過渡態(tài)H中，他們發(fā)現底物中的甲氧基與吡咯上的芳基取代基間也存在相互作用力，有利于形成較穩(wěn)定的過渡態(tài).

Fig.7 Gold-catalyzed asymmetric cycloisomerization of 1,6-enynes enabled by bifunctional phosphine ligands

4 基于手性磷酸的聯芳基單齒膦配體的金催化不對稱環(huán)化反應

在21世紀初，手性磷酸陰離子在不對稱金催化反應中即已得到應用［37～39］.2020年，Marinetti等［51］利用手性磷酸陰離子修飾的聯芳基單齒膦配體實現了金催化的對映異構選擇性環(huán)化-親核加成反應（圖8）.在通常的游離手性磷酸根陰離子參與的不對稱金催化反應中，磷酸根負離子與反應中間體的正離子之間的庫侖力作用較弱，立體化學控制相對困難.通過將手性磷酸直接修飾在配體上，形成官能團化配體S-L6可解決此問題.需要指出的是，該配體膦上的取代基團是苯基，而不是大位阻的烷基.用碳酸銀將催化劑前體L6-AuCl中的氯離子和質子去除，形成了具有催化活性的金的磷酸鹽K.活性催化劑K中一價金陽離子與磷酸根陰離子之間相對緊密的作用提高了其穩(wěn)定性，顯著降低了反應所需的催化劑用量.在催化劑K的催化下，原料炔基烯酮14環(huán)化生成中間體J，其中碳正離子與手性磷酸根陰離子形成緊密離子對，使得親核試劑只能從另一側進攻，從而實現高效的立體控制.當吲哚C2位、C3位和氮原子作為親核位點時，該反應可以獲得良好的產率和對映異構選擇性.值得注意的是，氨基、醇和1，3-環(huán)己二酮也能作為親核試劑，得到良好的產率與較高的對映異構選擇性.他們發(fā)現即便不加入碳酸銀，直接使用S-L6-AuCl作為催化劑，反應也能獲得相似的產率與對映異構選擇性.

Fig.8 Application of combining chiral ion pair and ligand functionalization in asymmetric gold catalysis

6 總結與展望

本文綜合評述了近幾年來手性官能團化聯芳基單齒膦配體在不對稱金催化反應中的應用.相較于傳統手性膦配體僅能利用空間位阻效應與范德華力，官能團化的手性聯芳基膦配體中除磷原子外的官能團能夠與底物或親核試劑產生包括氫鍵、庫侖力及芳環(huán)間的π-π相互作用等多種作用力，為不對稱金催化反應提供了全新的機遇，具有良好的發(fā)展前景.在現有的官能團化配體中，通常以酰胺、叔胺、芳環(huán)或磷酸鹽為第二官能團.為了實現新型、高效的不對稱催化反應，化學工作者需要進一步探索聯芳基單齒膦配體官能團的多樣化，研究它們與不同反應物種間的多種作用力，并持續(xù)關注新骨架的手性雙/多官能膦配體的開發(fā)，不斷拓展其在不對稱催化中的應用.