朱風婷，曾江正 ，姜靖雯 ，陳學武，張 慧

（1. 海南省中醫(yī)院腫瘤科，海南 ?？?570203； 2. 海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南 ?？?570102）

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率逐年升高，已成為威脅人類生命安全最重要的腫瘤。射頻消融術(shù)屬經(jīng)皮微創(chuàng)手術(shù)，可通過釋放高頻率的射頻電流殺死病灶區(qū)的腫瘤細胞。為進一步提高療效，患者在術(shù)后仍需給予相應化學治療（簡稱化療）藥物以殺滅體內(nèi)的腫瘤細胞［1］。FOLFOX（奧沙利鉑＋氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣）方案為肝癌的一線臨床化療方案，但長期應用后對患者病灶腫瘤細胞的控制力下降，且有較強的毒性反應［2］。近年來，隨著生物制劑的快速發(fā)展，靶向分子藥物及免疫療法不斷被開發(fā)并用于臨床，以程序性死亡受體1（PD－1）為靶點的免疫抑制劑類藥物在腫瘤治療中的效果不斷被認可［3］?？ㄈ鹄閱慰故俏覈鼛啄觊_發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的PD－1 抑制劑，療效較好［4］。本研究中探討了卡瑞利珠單抗聯(lián)合射頻消融術(shù)及FOLFOX 方案治療原發(fā)性肝癌的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》（2017 年版）中相關診斷標準［5］，經(jīng) CT、MRI、組織病理活檢確診；腫瘤TNM 分期為Ⅱ期或Ⅲ期；均采用射頻消融術(shù)治療，并有相應手術(shù)指征；對本研究擬用藥物耐受性良好；精神狀態(tài)、認知功能正常，能配合治療。本研究方案經(jīng)海南省中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：并發(fā)其他肝臟組織功能病變；心、肝、腎功能衰竭；預計生存周期不超過3 個月；手術(shù)禁忌證。

脫落／剔除標準：基礎資料、臨床資料缺失或不完整；未按本研究治療方案服藥；中途自愿退出本研究；失訪。

病例選擇與分組：選取海南省中醫(yī)院2019 年5 月至2020 年11 月收治的原發(fā)性肝癌患者80 例，隨機分為觀察組和對照組，各40 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝40）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 40）

1.2 方法

兩組患者均予營養(yǎng)支持、止吐、護胃、保肝、補充水電解質(zhì)等基礎治療，行射頻消融術(shù)，術(shù)后予FOLFOX方案：注射用奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20064296，規(guī)格為每支50 mg）加入 500 mL 5% 葡萄糖注射液中靜脈滴注，劑量為135 mg／m2，第1 天；注射用氟尿嘧啶（海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國藥準字 H20051627，規(guī)格為每支0.5 g）加入500 mL 0.9% 氯化鈉注射液中靜脈滴注，劑量為400 mg ／m2，第 1，2 天；注射用亞葉酸鈣（北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字 H20043776，規(guī)格為按C20H23N7O7計為每支3 mg）加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，劑量為 200 mg ／m2，第 1，2 天。觀察組患者加用注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字 S20180027，規(guī)格為每支 200 mg）200 mg，加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，第1 天。兩組患者均以2 周為1 個治療周期，連續(xù)治療3 個周期。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，經(jīng)標準生物樣品前處理，得血清，采用放射免疫分析法、以AxSYM PLUS 型放射免疫分析儀（德國Siemens公司）檢測腫瘤標志物［甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原 199（CA199）］水平，以及色素框同源蛋白 7（CBX7）、上皮鈣黏附素基因蛋白（CDH1）水平，試劑盒購自美國Sigma－Aldrich 公司。嚴格按儀器操作規(guī)程及試劑盒說明書操作。

近期療效判定［6］：完全緩解（CR），病灶完全消失且至少維持1 個月；部分緩解（PR），病灶大小縮小不少于50%，且至少持續(xù)1 個月；穩(wěn)定（SD），病灶大小縮小不超過50%或增大不超過25%，且無新腫瘤病灶出現(xiàn)，持續(xù)超過1 個月；進展（PD），病灶大小無減小，且病灶體積增大超過25%，或有新病灶出現(xiàn)?？陀^緩解（OR）＝CR ＋PR；疾病控制（DC）＝CR ＋PR ＋SD。

安全性：觀察治療期間患者嘔吐、腹瀉，骨髓抑制，血常規(guī)異常，脫發(fā)，過敏等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5。治療過程中，觀察組患者自愿退出1 例、失訪2 例，對照組患者調(diào)整治療方案1 例、失訪1 例，均予以剔除。

表2 兩組患者近期療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of short－term efficacy between the two groups［case（%）］

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

肝癌早期確診難度較大，多數(shù)患者確診時已處于中、晚期，此時單一的治療手段（如手術(shù)切除）難以完全控制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。目前，對于中、晚期肝癌患者，臨床認可的主流治療方案為，有手術(shù)指征的患者先行手術(shù)切除，術(shù)后進行多周期化療。射頻消融術(shù)抑制腫瘤病灶的作用與常規(guī)開放式手術(shù)基本一致，并能降低開放式手術(shù)對患者的創(chuàng)傷性［7－8］。本研究中，患者給予射頻消融術(shù)治療耐受性良好，并發(fā)癥較少，術(shù)后CT 檢查顯示腫瘤病灶大小有明顯縮小。但術(shù)后仍有病灶殘存，仍需進行強化化療，以進一步提高療效。

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較（）Tab.3 Comparison of tumor markers levels between the two groups（）

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較（）Tab.3 Comparison of tumor markers levels between the two groups（）

注：與本組治療前比較，*P ＜ 0.05。表 4 同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜ 0.05，as well as Tab.4.

組別AFP（μg／L） CEA （mg／L） CA199（U ／L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n ＝37）對照組（n ＝38）t 值P 值622.31±52.35 631.09±53.98 0.748 0.457 129.23±15.80*144.45±16.22*4.304 0.000 12.29±3.12 11.47±3.23 1.169 0.246 5.12±2.19*7.87±2.86*4.888 0.000 89.54±11.35 91.25±12.15 0.659 0.512 29.35±5.22*34.32±5.76*4.094 0.000

表4 兩組患者CBX7 及CDH1 表達水平比較（）Tab.4 Comparison of the expression levels of CBX7 and CDH1 between the two groups（）

表4 兩組患者CBX7 及CDH1 表達水平比較（）Tab.4 Comparison of the expression levels of CBX7 and CDH1 between the two groups（）

組別CBX7（ng／L） CDH1（pg／L）觀察組（n ＝37）對照組（n ＝38）t 值P 值治療前128.33 ± 12.35 130.20 ±13.92 0.453 0.518治療后129.23 ± 15.80*138.45 ±16.22*4.091 0.000治療前170.22 ± 18.43 171.87 ±17.93 1.018 0.297治療后75.12 ± 7.19*82.87 ±7.86*4.387 0.000

FOLFOX 方案為多個指南明確推薦用于中、晚期肝癌患者的一線治療方案。氟尿嘧啶可干擾腫瘤細胞DNA 的合成，從而抑制腫瘤細胞增殖。亞葉酸鈣是常用的化療輔助藥物，常聯(lián)用氟尿嘧啶以增強抗腫瘤效果。奧沙利鉑為常用鉑類抗腫瘤藥物，其抗腫瘤活性強于順鉑，作用機制為通過破壞腫瘤細胞DNA 堿基對，抑制腫瘤細胞增殖，且對腫瘤細胞的細胞膜結(jié)構(gòu)也有一定破壞作用。故該方案可從不同作用途徑發(fā)揮協(xié)同增效作用，共同殺滅或抑制腫瘤細胞［9－10］。但上述藥物均為細胞毒類藥物，長時間使用存在毒性大、患者耐受程度低的問題。

PD－1 和程序性死亡配體 1（PD－L1）是重要的免疫抑制分子，通過向下調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對人體細胞的反應，以及通過抑制T 細胞炎性活動來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，并促進自身耐受，預防自身免疫性疾病的同時也可阻止免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細胞。PD－1 抑制劑可阻斷這一通路，部分恢復T 細胞的功能，使這些細胞能繼續(xù)殺傷腫瘤細胞?？ㄈ鹄閱慰箤貾D－1 抑制劑，可用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤及其他腫瘤的免疫治療。本研究中，觀察組的客觀緩解率及疾病控制率均顯著高于對照組，表明卡瑞利珠單抗能進一步提高療效?？ㄈ鹄閱慰篂槿嗽椿目筆D－1 單克隆抗體，可與PD－1 受體結(jié)合，阻斷其與PD－L1 和PD－L2 間的相互作用，阻斷 PD－1 通路介導的免疫抑制反應，包括抗腫瘤免疫反應。在同源小鼠腫瘤模型中，卡瑞利珠單抗可通過阻斷PD－1 活性而抑制腫瘤生長［11－12］。另外，卡瑞利珠與血管內(nèi)皮生長因子受體2 有一定親和性，可與該類受體結(jié)合抑制腫瘤新生血管形成?？ㄈ鹄閱慰乖隗w內(nèi)分布具有一定的靶向性，在肝臟、肺臟等器官分布較多。因此，卡瑞利珠單抗可對原發(fā)性肝癌發(fā)揮良好的治療作用，觀察組治療后的各腫瘤標志物水平均顯著低于對照組，從分子學角度證實了卡瑞利珠單抗良好的抗癌效果。

CBX7 是在人體正常細胞中發(fā)現(xiàn)的一種參與調(diào)控細胞衰老的轉(zhuǎn)錄抑制因子，在患有多種腫瘤患者體內(nèi)呈高表達，其在體內(nèi)作為一種促癌基因，有促進腫瘤細胞發(fā)生、發(fā)展的作用［13］。CDH1 作為上皮鈣黏附素基因蛋白家族中的一員，本質(zhì)上是由多個氨基酸組成的多肽類物質(zhì)，可在體內(nèi)參與肌動蛋白的聚合、信號轉(zhuǎn)導、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程，在腫瘤細胞的生長、分化、黏附、識別過程中發(fā)揮重要作用。本研究中，觀察組患者治療后的CBX7 和CDH1 表達水平均顯著低于對照組，表明卡瑞利珠單抗能降低機體的CBX7 和CDH1 表達水平，阻斷原發(fā)性肝癌進一步惡化?？ㄈ鹄閱慰贡举|(zhì)上屬人源化單克隆抗體類藥物，有別于其他細胞毒類抗腫瘤藥物，作用于機體時對患者正常組織細胞無明顯殺傷作用，故安全性較好。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合射頻消融術(shù)及FOLFOX方案治療原發(fā)性肝癌的近期療效較好，能降低患者的腫瘤標志物水平，減弱CBX7 和CDH1 的表達水平?？ㄈ鹄閱慰沟膽每蔀榕R床延長原發(fā)性肝癌患者的生存期提供新選擇。