汪鋼強，王航，孫紹發(fā)，吳濱，劉吉開*

(1中南民族大學 藥學院，武漢 430074；2 湖北科技學院 輻射化學與功能材料湖北省重點實驗室&非動力核技術研發(fā)中心，咸寧 437100)

雜環(huán)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料和精細化工等許多領域發(fā)揮著重要作用，因此，開發(fā)新穎、有效的合成策略構建雜環(huán)化合物一直是人們關注的重點. 構建雜環(huán)化合物的合成方法多種多樣，其中最為著名的方法就是金屬催化. 但運用金屬催化劑通常會產(chǎn)生一定量的金屬殘留，這往往限制了它在生物學和藥物研發(fā)領域中的應用. 近年來，偶極環(huán)加成構建雜環(huán)的方法越來越受到關注，并成為繼金屬催化之后的另一熱點. 因其具有高效性、高選擇性、操作簡便、環(huán)境友好等優(yōu)點, 已經(jīng)成為高效構建雜環(huán)骨架的重要合成工具之一. 2011年，JEFFREY課題組通過研究α-鹵代酰胺與環(huán)二烯環(huán)加成物反應(圖1)，成功捕獲到氮氧烯丙基陽離子中間體，該中間體可提供一種更加有效、高收率、非對映選擇性好的制備各種雙環(huán)內(nèi)酰胺衍生物的途徑[1-2].

圖1 氮氧烯丙基陽離子Fig.1 Azaoxyallyl cation

自此，α-鹵代酰胺在堿性反應條件下生成的氮氧烯丙基陽離子產(chǎn)物成為一種備受關注的、高效的1,3-偶極子. 其參與的 [3+m]環(huán)加成/環(huán)化反應可用于構建各種具有生物活性的含氮雜環(huán)[3]，該研究領域最新進展表明，原位形成的氮氧烯丙基陽離子的[3+m]環(huán)加成/環(huán)化反應不僅可用于合成簡單的含氮雜環(huán)，也可應用于一些重要的天然產(chǎn)物或候選藥物合成的關鍵步驟. 本文將總結近十年來α-鹵代酰胺參與的[3+m]環(huán)加成反應或環(huán)化反應的最新研究進展.

1 α-鹵代酰胺參與的[3+2]環(huán)加成/環(huán)化反應

2015年,研究發(fā)現(xiàn)α-鹵代酰胺形成的氮氧烯丙基陽離子與吲哚類衍生物發(fā)生[3+2]環(huán)加成可快速構建吡咯并吲哚類衍生物的合成方法[4-5]，通過密度泛函理論(DFT) (B3LYP-D3/6-311G**++)研究表明，該反應可能為一個分步反應途徑，其初始的C-C鍵的形成發(fā)生在吲哚C3位，隨后反應發(fā)生閉環(huán)反應得到目標產(chǎn)物. 機理研究表明，無論是使用三氟乙醇(TFE)還是六氟異丙醇(HFIP)溶劑時，反應中都是通過溶劑與氮氧烯丙基陽離子中間體之間的氫鍵形式穩(wěn)定氮氧烯丙基陽離子才能使該環(huán)加成反應發(fā)生.

2016年清華大學LIAO課題組通過利用氮氧烯丙基陽離子與吲哚衍生物[3+2]環(huán)加成反應成功合成出天然產(chǎn)物(±)-Minfiensine (圖 2)[6].

圖2 α-鹵代酰胺與吲哚衍生物環(huán)加成反應Fig.2 Cycloaddition reaction of α-haloamide with indole derivatives

2016年，LIN[7]和JEFFREY[8]分別報道了α-鹵代酰胺和羰基化合物的直接[3+2]-環(huán)加成反應構建4-噁唑烷酮類化合物. 此外醛、酮、酯和酰胺中的酮基都可以參與該反應，該反應產(chǎn)率很高，在溫和的條件下表現(xiàn)出良好的官能團耐受性. 隨后，CHEN課題組[9]報道了由α-鹵代酰胺與硫葉立德發(fā)生[3+1]/[3+2]環(huán)加成反應(圖 3). 對于帶有α-烷基的α-鹵代酰胺，在K2CO3的作用下反應通過[3+1]-環(huán)加成反應平穩(wěn)地進行，并且以中等的收率獲得了β-內(nèi)酰胺衍生物，并具有極好的非對映選擇性(dr>19∶1). 當用含α-芳基的α-鹵代酰胺，在Et3N作用下以 [3+2]-環(huán)加成反應發(fā)生，生成γ-內(nèi)酰胺衍生物.

圖3 α-鹵代酰胺與硫葉立德環(huán)加成反應Fig.3 Cycloaddition reaction of α-haloamide and sulfur ylide

2017年，利用α-鹵代酰胺[3+2]環(huán)加成構建了1,3-二氫-2H-吡咯-2-酮化合物、高效合成了噻唑烷-4-酮及其衍生物的方法，并且發(fā)現(xiàn)了簡單烯醛與鹵代酰胺的消除/[3+2]環(huán)加成反應(圖4)[10-13]. 該方法也適用于無保護靛紅類化合物與鹵代酰胺的環(huán)加成構建含有螺環(huán)[吲哚啉-2,2' -噁唑烷]-3,4' -二酮為核心的雜環(huán)化合物.

圖4 α-鹵代酰胺參與的[3+2]環(huán)加成反應Fig.4 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide

2017年，HE課題組[14]報道了在DIPA作用下鹵代酰胺與環(huán)酮的[3+2]環(huán)加成合成螺-4-噁唑烷酮(圖 5)，該反應在室溫下以HFIP作溶劑, 4 ? MS 作添加劑. 該反應底物普適性好、產(chǎn)率高、操作簡便，使其成為合成螺4-噁唑烷酮的重要方法. 2017年，WANG課題組[15]報道了α-鹵代酰胺與烯醛的[3+2]-環(huán)加成反應合成噁唑烷-4-酮(圖 5). 該體系對底物的普適性研究發(fā)現(xiàn)烯醛的取代基位置和電子效應對反應轉(zhuǎn)化的影響有限. 另外，作者考查了其他類型的α-鹵代酰胺，實驗結果顯示出其良好的性能. 當R1為烷基或苯基且R2為氫時，發(fā)現(xiàn)α-溴/氯鹵代酰胺都可發(fā)生反應，并以高收率和良好的非對映選擇性產(chǎn)生所需的產(chǎn)物. 但是當使用N-芐基-2-溴-2-甲基丙酰胺底物時，反應不發(fā)生.

圖5 α-鹵代酰胺與羰基的[3+2]環(huán)加成反應Fig.5 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide with carbonyl

2018年，ERDEN 課題組[16]發(fā)現(xiàn)了α-鹵代酰胺與N-芳基亞胺的[3+2]環(huán)加成反應(圖 6). 該環(huán)加成反應具有較好的區(qū)域選擇性，研究發(fā)現(xiàn)雖然反式咪唑啉-4-酮的生成途徑可以進行，但順式產(chǎn)物更容易產(chǎn)生.

2018年，JI 和 SUN課題組[17]報道了利用α-鹵代酰胺與1,3,5-三嗪的[3+2]環(huán)加成反應，合成了4-咪唑啉酮及其衍生物(圖 6). 該方法的特點是在堿作用下，α-鹵代酰胺和1,3,5-三嗪分別原位產(chǎn)生氮雜烯丙基陽離子,并且芳基亞胺作為1,3-和1,2-偶極子參與偶極環(huán)加成.

圖6 α-鹵代酰胺與烯胺的[3+2]環(huán)加成反應Fig.6 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide and enamine

2018年SINGH等[18]通過芳炔與α-鹵代酰胺的[3+2]環(huán)加成反應來獲得C3未取代和C3取代的吲哚(圖7). 值得注意的是，該反應條件不同于該系列化學反應中傳統(tǒng)使用的反應條件，即使用THF代替含氟化溶劑，四丁基氟化銨(TBAF)代替了堿. 此外，該反應與其他氮氧烯丙基陽離子反應相反，伯N-烷氧基α-溴酰胺(R2=R3=H)能夠反應，但二取代的N-烷氧基溴酰胺(R2和R3≠H)不反應，作者認為該機制可能涉及芳炔與瞬時α-內(nèi)酰胺的協(xié)同環(huán)加成，而不是形成經(jīng)典的氮氧烯丙基陽離子中間體. 他們還證實當把N-烷氧基取代基換成N-芐基酰胺時，反應不發(fā)生，這也再次證明了N-烷氧基取代基的重要作用.

圖7 α-鹵代酰胺與苯炔的[3+2]環(huán)加成反應Fig.7 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide and benzyne

2018年，報道了鹵代酰胺與異氰酸酯、腈、氰胺之間的[3+2]環(huán)加成反應，從捕獲的中間體表明，原位產(chǎn)生的兩性離子在促進合成中起著至關重要的作用[19-20](圖 8). 該方法可用于厄貝沙坦等藥物的合成.

圖8 α-鹵代酰胺參與的[3+2]環(huán)加成反應Fig.8 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide

2018年，HUANG課題組[21]報道了α-鹵代酰胺和芳香族乙烯的直接[3+2]環(huán)加成反應合成吡咯烷酮. 2019年，CHEN等[22]發(fā)現(xiàn)氨基磺酸衍生的環(huán)狀亞胺與未取代或單取代的α-鹵代酰胺之間通過aza-Mannich加成/分子內(nèi)親核取代環(huán)化反應(圖9)，該反應具有優(yōu)良的區(qū)域選擇性和非對映選擇性、條件溫和、對多種官能團具有優(yōu)異的耐受性等特點，機理研究表明該反應途徑可能是通過aza-Mannich/ SN2環(huán)化反應實現(xiàn)的.

圖9 α-鹵代酰胺與環(huán)狀亞胺的[3+2]環(huán)加成反應Fig.9 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide and cyclic imine

2019年，分別發(fā)現(xiàn)了α-鹵代酰胺與環(huán)丙烯酮、硫代羰基化合物的[3+2]-環(huán)加成反應(圖10)[23-24]. 其中，反應過程中2-氨基噻唑烷酮-4-酮中的C2氨基在HFIP中表現(xiàn)出高度的不穩(wěn)定性，為其用作潛在的反應活性基團，并引入重要的官能團提供了機會. 重要的是，這種化學合成方法不需要任何路易斯酸或金屬催化劑就能有效地發(fā)揮作用.

圖10 α-鹵代酰胺與環(huán)丙烯酮的[3+2]環(huán)加成反應Fig.10 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide andcyclopropenone

2019年LIN等[25]報道了α-鹵代酰胺與1,2-苯并異噁唑之間的新穎且高效的[3+2]環(huán)加成反應(圖11)，但是該反應對1,2-苯并異噁唑上的取代基比較敏感，當使用3-甲基-1,2-苯并異噁唑時，僅以13%～16%的收率獲得不穩(wěn)定的三環(huán)咪唑酮，這可能是由于空間位阻效應所引起的. 2019年，CHEN課題組[26]報道了巴比妥酸酯衍生的烯烴和α-鹵代酰胺通過多米諾aza-Michael/SN2反應以優(yōu)異的產(chǎn)率獲得螺環(huán)巴比妥酸酯-吡咯烷酮. 該多米諾[3+2]環(huán)化反應為合成螺巴比妥酸酯-吡咯烷酮提供了實用的合成方法.

圖11 α-鹵代酰胺與靛紅亞甲亞胺的[3+2]環(huán)加成反應Fig.11 [3+2] Cycloaddition reaction of α-haloamide and isatinimine

2020年，CHEN課題組[27]報道了一種不尋常的靛紅亞甲亞胺與氮氧基烯丙基陽離子[2+3]環(huán)加成的反應，這項工作不僅揭示了靛紅亞甲亞胺在環(huán)加成反應中的新作用，而且還提供了有效地獲得前所未有的螺雜環(huán)化合物的途徑，該反應沒有像其他靛紅亞甲亞胺1，3-偶極子和氮氧烯丙基陽離子那樣經(jīng)歷[3+3]環(huán)加成過程的原因可能是由于靛紅亞甲亞胺的空間效應或電子效應所引起的.

2 α-鹵代酰胺參與的[3+3]環(huán)加成/環(huán)化反應

2016年，WU課題組[28]報道了α-鹵代酰胺與異喹啉N-氧化物之間的[3+3]環(huán)加成合成1,11b-二氫-[1,2,4]噁二嗪基[3,2-a]異喹啉-2(3H)-酮類化合物的合成方法(圖12). 值得注意的是堿的選擇對產(chǎn)物有著重要的影響，使用Na2CO3或Cs2CO3做堿時，得到不同的化合物. 原因是當堿性過強時，生成的產(chǎn)物會發(fā)生去質(zhì)子化，導致N-O斷裂，氧負離子的分子內(nèi)親核攻擊并重排生成2-(異喹啉-1-基氧基)乙酰胺.

圖12 α-鹵代酰胺與異喹啉N -氧化物的[3+3]環(huán)加成反應Fig.12 [3+3] Cycloaddition reaction of α-haloamide with isoquinoline N-oxide

2017年，相繼報道了α-鹵代酰胺與硝酮環(huán)加成合成1,2,4-噁二嗪-5-酮化合物的方法[29-32]，該方法可應用于快速構建含噁二嗪類骨架的藥物合成.在DIPEA作用下α-鹵代酰胺與靛紅硝酮類化合物之間的[3+3]環(huán)加成反應合成螺型1,2,4-噁二嗪烷-5-酮羥吲哚化合物[33]，底物普適性探究表明: 該反應具有較高的非對映選擇性. 該方法為潛在的生物活性螺環(huán)吲哚提供了直接和有效的途徑，并且該螺環(huán)吲哚含有六元雜環(huán)骨架.

同年還報道了α-鹵代酰胺和氯代腙原位生成的氮氧烯丙基陽離子和腈亞胺偶極子的[3+3]環(huán)加成反應合成 (Z)- 4h -1,3,4-噁二嗪- 6(5H)-亞胺(圖13)的方法[34]，該反應過程中氮氧烯丙基陽離子的反應活性位點為C，O-1,3偶極并且作者通過DFT[CPCM-B3LYP/6-311+G(d,p)]理論計算證實其機理的可靠性.

圖13 α-鹵代酰胺和氯代腙的[3+3]環(huán)加成反應Fig.13 [3+3] Cycloaddition reaction of α-haloamide and chlorohydrazone

2017年，分別報道了α-鹵代酰胺與2-烯基吲哚和疊氮化合物之間的新型[3+3]環(huán)加成反應(圖14)[35-36]. 該方法是為數(shù)不多的合成1,2,3,4-四氮六元雜環(huán)的方法，為1,2,3,4-四嗪及其衍生物的應用提供了一種可靠、方便的合成方法.

圖14 α-鹵代酰胺參與的[3+3]環(huán)加成反應Fig.14 [3+3] Cycloaddition reaction of α-haloamide

2018年，XIAO等[37]報告了一種由Ag(I)介導的C，N-環(huán)偶氮甲亞胺與氮氧烯丙基陽離子的[3+3]環(huán)加成反應，以良好或優(yōu)異的產(chǎn)率獲得一系列重要的生物活性較好的異喹啉稠合的三嗪衍生物. 同時該小組開發(fā)了一種無金屬催化下在碘或溴(I2或Br2)存在下原位生成C，N-環(huán)偶氮甲亞胺與氮氧烯丙基陽離子偶極環(huán)加成的方法[38]，以優(yōu)異的產(chǎn)率獲得了一系列重要的異喹啉稠合的三嗪衍生物，特別是其產(chǎn)物結構中含有一個比較有價值的烯基C—X鍵(X=Br，I)(圖15)，為其結構修飾提供了一個很好的活性位點.

圖15 α-鹵代酰胺與C，N-環(huán)偶氮甲亞胺的[3+3]環(huán)加成反應 Fig.15 [3+3] Cycloaddition reaction of α-haloamide and C,N-cycloazomethine

2018年，GANDON等[39]報道了Ca(NTf2)2/n-Bu4NPF6催化2-呋喃基甲醇、苯胺和α-鹵代酰胺之間aza-Piancatelli/氮氧烯丙基陽離子三組分環(huán)化構建環(huán)戊[b]-哌嗪酮衍生物策略. 作者通過DFT計算解釋了aza-Piancatelli/氮氧烯丙基陽離子反應的反應機理. 2018年，WANG課題組[40]報道了α-鹵代酰胺與原位生成的腈氧化物進行環(huán)加成，合成了1,2,4-噁二嗪-5-酮及其衍生物. 2019年，WANG課題組[41]報道了在Et3N作用下α-鹵代酰胺與1,4-二噻吩-2,5-二醇的環(huán)加成反應(圖 16)，合成硫嗎啉代-3-酮衍生物. 該方法表現(xiàn)出良好的官能團耐受性，該方法可用于含硫雜環(huán)化合物的合成.

圖16 α-鹵代酰胺與1,4-二噻吩-2,5-二醇的[3+3]環(huán)加成反應Fig.16 [3+3] Cycloaddition reaction of α-haloamide with 1,4-dithiophene-2,5-diol

3 α-鹵代酰胺參與的[3+4]環(huán)加成/環(huán)化反應

2011年，JEFFREY[42]首次報道了N-芐氧基α-鹵代酰胺在含氟溶劑中堿性條件下與環(huán)狀二烯反應(圖1)，以高收率和非對映選擇性合成出雙環(huán)內(nèi)酰胺類化合物. 并且作者通過DFT計算(B3LYP/6-31G*)和大量實驗數(shù)據(jù)證實了該反應是通過氮氧烯丙基陽離子中間體進行. 另外研究表明α-鹵代酰胺化合物中N-烷氧基取代基對于該反應是必不可少的，通過理論計算分析表明它起到穩(wěn)定陽離子中間體的作用. 隨后2013年，JEFFREY等[1-3]又實現(xiàn)了通過將芳香二烯連接到氮氧烯丙基陽離子氮末端的原料，開發(fā)出一種分子內(nèi)形式 [3+4]環(huán)加成反應構建多種多雜環(huán)稠合的雜環(huán)結構合成方法(圖17).

圖17 分子內(nèi) [3+4]環(huán)加成反應Fig.17 Intramolecular [3+4] cycloaddition reaction

進一步研究發(fā)現(xiàn)呋喃和吡咯衍生物均可適合于該分子內(nèi)[3+4]-環(huán)加成反應[43]. 但是值得注意的是，底物中連接的碳鏈長度對反應結果具有顯著影響，當碳鏈為5至7個碳時，反應可以很好地進行，然而，如果將連接碳鏈進一步加長至8個碳原子或更長的長度時，不能獲得環(huán)加成產(chǎn)物，而是得到一些結構獨特的大環(huán)產(chǎn)物(圖 18).

圖18 分子內(nèi) [3+4]環(huán)加成反應Fig.18 Intramolecular [3+4] cycloaddition reaction

2016年LIAO課題組[44]介紹了無金屬催化經(jīng)由氮氧烯丙基陽離子中間體的分子內(nèi)環(huán)化構建N-羥基氧化吲哚的反應，該方法可用于構建一些生物活性的吲哚類化合物，研究發(fā)現(xiàn)反應底物中的-OH是必不可少的，可能其能夠穩(wěn)定形成的氮氧烯丙基陽離子中間體.

2019年，ZHAO課題組[45]報道了無金屬催化α-鹵代酰胺和苯并異噁唑[3+4]環(huán)加成反應合成多取代苯并二氮雜卓衍生物的新方法(圖19)，該過程無需添加過渡金屬催化劑即可進行，具有很好的應用價值.

圖19 α-鹵代酰胺和苯并異噁唑 [3+4]環(huán)加成反應Fig.19 [3+4] Cycloaddition reaction of α-haloamide and benzisoxazole

2019年，SAHA[46]和KIM[47]課題組先后報道了堿促進γ-羥基和δ-羥基的α,β-不飽和羰基化合物與氮氧烯丙基陽離子[3+3]/[3+4]環(huán)加成反應(圖 20)，該方法可用于快速構建6，7元含N,O雜環(huán)類化合物. 反應機理應為首先羥基烯酮中的羥基進行氮氧烯丙基陽離子然后再經(jīng)過分子內(nèi)aza-Michael 加成反應形成所需要的目標化合物.

圖20 α-鹵代酰胺和羥基烯酮環(huán)加成反應 Fig.20 Cycloaddition reaction of α-haloamide and hydroxyketene

2019年，ZHANG[48]報道了N-(2-氯甲基)芳基酰胺與N-烷氧基α-鹵代酰胺經(jīng)過串聯(lián)aza-Mannich加成/分子內(nèi)SN2多米諾[4+3]環(huán)化反應合成四氫-1,4-苯并二氮雜-3-酮生物的合成方法，產(chǎn)率最高達95%. 2020年KIM課題組[49-50]報道了一種無催化劑作用下制備空間位阻較大的α-氨基酸酰氨合成1,4-苯并二氮雜-3-酮衍生物的方法(圖21). 此外，作者還介紹了一種2-氨基苯基α，β-不飽和羰基與α-鹵代酰胺的aza/aza-[4+3]環(huán)加成反應制備1,4-苯并二氮雜-3-酮衍生物的重要方法.

圖21 α-鹵代酰胺參與的 [3+4]環(huán)加成反應Fig.21 [3+4] Cycloaddition reaction involving α-haloamide

2020年，報道了一種無金屬催化α-鹵代酰胺與N-磺酰基-1-氮雜-1,3-丁二烯經(jīng)多米諾aza-Mannich加成/分子內(nèi)SN2環(huán)化反應制備1,4-二氮雜庚酮衍生物的合成方法[51]，該反應產(chǎn)率高，并具有廣泛的底物范圍. 隨后，由HFIP介導的靛紅酸酐與α-鹵代酰胺[4+3]環(huán)化構建七元1,4-苯并二氮雜二酮衍生物的方法被報道[52](圖22)，該反應首先經(jīng)過靛紅酸酐脫羧，與HFIP加成，再與氮氧烯丙基陽離子加成，然后分子內(nèi)取代等多步串聯(lián)反應所形成的.

圖22 α-鹵代酰胺與靛紅酸酐的 [3+4]環(huán)加成反應Fig.22 [3+4] Cycloaddition reaction of α-haloamide andisatoic anhydride

4 α-鹵代酰胺參與的其他環(huán)加成/環(huán)化反應

2016年，報道了一種由取代基控制化學反應選擇性的合成方法(圖23)[53]，通過亞甲基吲哚滿酮和α-溴代酰胺制備具有優(yōu)異的非對映選擇性的螺氧化吲哚和噁唑多辛吲哚的方法，當為N-芐氧基-α-溴代酰胺發(fā)生消除-邁克爾加成來構建螺氧吲哚，而當?shù)孜餅镹-苯甲?；?α-溴代酰胺時發(fā)生的是環(huán)化-邁克爾加成來制備噁唑多辛吲哚. 通過機理分析，該兩種合成方法都涉及到一個親核反應和親核觸發(fā)的串聯(lián)反應.

圖23 α-鹵代酰胺與亞甲基吲哚滿酮的環(huán)加成反應Fig.23 Cycloaddition reaction of α-haloamide withmethylene indolinone

2018年，ZHANG等[54]報道了一種α-鹵代酰胺與N-(2-氯甲基)芳基酰胺[4+2]環(huán)加成反應(圖24)，與傳統(tǒng)的鹵代酰胺的參與的環(huán)加成反應不同的是N-(2-氯甲基)芳基酰胺原位生成的氮雜-鄰醌甲基化物并沒有和氮氧雜烯丙基陽離子發(fā)生[4+3]反應，而是與氮氧雜烯丙基陽離子中C=O雙鍵發(fā)生[4+2] 環(huán)加成得到1,4-二氫-2H-苯并[d] [1,3]噁嗪產(chǎn)物，產(chǎn)率高達可達99%.

圖24 α-鹵代酰胺與氮雜-鄰醌甲基化物的 [2+4]環(huán)加成反應Fig.24 [2+4] Cycloaddition reaction of α-haloamide withaza-o-quinone methide

2019年，BIJU課題組[55]開發(fā)出無過渡金屬條件下原位生成氮氧烯丙基陽離子與托品酮的[8+3]-環(huán)加成反應來構建環(huán)庚三烯稠1,4-噁二酮的合成方法(圖25). 研究發(fā)現(xiàn)當與α位無取代的托品酮反應時，環(huán)加成反應后會進行1,7-H轉(zhuǎn)移，而當α位為芳基取代時，環(huán)加成反應形成后不會發(fā)生1,7-H轉(zhuǎn)移.

2020年，同樣發(fā)現(xiàn)由托品酮和α-鹵代酰胺之間的[8+3]環(huán)加成合成一種含氮[7,6]雙環(huán)化合物方法[56]，該反應的選擇性可以通過α-鹵代酰胺的取代基來控制. 該反應機理為托品酮和α-鹵代酰胺先生成4-噁唑烷酮中間體，再通過[1,2]遷移可得兩種化合物，并且該兩種化合物的比率可以通過α-鹵代酰胺的取代基來調(diào)控(圖26).

圖26 α-鹵代酰胺與托品酮[8+3]環(huán)加成反應Fig.26 [8+3] Cycloaddition reaction of α-haloamide and tropinone

5 總結與展望

本文總結了使用原位形成的氮氧烯丙基陽離子通過[3+m]-環(huán)加成/環(huán)化反應在含氮雜環(huán)合成中的最新進展. 這些環(huán)加成/環(huán)化過程不僅可應用于各種含氮雜環(huán)的簡便構建中，而且還可以應用于天然產(chǎn)物的全合成和藥物先導化合物的后期修飾中.從簡單化合物合成具有結構多樣性的復雜分子一直是有機合成領域的一個挑戰(zhàn)問題[57],在未來雜環(huán)化合物合成中使用氮氧烯丙基陽離子作為關鍵中間體將進一步引起化學家的關注. 盡管過去近十年中這方面的研究取得了一些重大進展，但仍然存在一些挑戰(zhàn)和機遇：首先，在氮氧烯丙基陽離子的[3+m]-環(huán)加成/環(huán)化反應中，大多數(shù)報道的m-單元親偶體需要預先合成，因此將來的目標是不斷開發(fā)出更加有效地利用原位形成的氮雜烯丙基陽離子與同時產(chǎn)生、原位生成的反應物進行環(huán)加成/環(huán)化反應；其次，與氮氧基烯丙基陽離子相比，涉及二氮氧基烯丙基陽離子中間體的環(huán)加成反應在很大程度上一直未被探索出來，需進一步努力摸索途徑方法；第三，氮氧基烯丙基陽離子參與的不對稱環(huán)加成/環(huán)化反應將是未來研究的另一個非常重要的方向.