權(quán)勤波

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。我國(guó)兒童人口數(shù)量龐大,據(jù)第六次我國(guó)和東營(yíng)市人口普查數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)和東營(yíng)市0～14 歲兒童分別有2.23 億和31.69 萬,分別占全國(guó)和全市總?cè)丝诘?6.60%和15.57%。與成人相比,兒童處在發(fā)育期,酶系統(tǒng)發(fā)育不完善、體液占體質(zhì)量比例更大,導(dǎo)致藥物代謝與成人有較大差異,對(duì)藥物的敏感性也高于成人。同時(shí)不同年齡段兒童對(duì)于藥物劑量的需求和使用劑型的能力也存在顯著差異,因此兒童較成人更容易發(fā)生ADR［1］。此外,兒童無指征用藥、藥物濫用、缺乏兒童專用藥、用藥信息缺乏和兒童藥物臨床試驗(yàn)開展難度大等問題導(dǎo)致兒童的用藥風(fēng)險(xiǎn)比成人高2 倍［2］,加上近年來層出不窮的兒童藥品不良事件,兒童安全用藥成為引發(fā)社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)問題,加強(qiáng)對(duì)兒童ADR 的關(guān)注勢(shì)在必行［3］。本文對(duì)2017～2019 年?yáng)|營(yíng)市在國(guó)家ADR 監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中上報(bào)的兒童ADR 進(jìn)行評(píng)價(jià)與分析,以期為促進(jìn)兒童合理用藥,規(guī)避兒童用藥風(fēng)險(xiǎn)提供科學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在國(guó)家ADR 監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中檢索東營(yíng)市在2017 年1 月1 日～2019 年12 月31 日上報(bào)的＜14 歲兒童的ADR 報(bào)告,共獲得ADR 報(bào)告904 份,其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)901 份,經(jīng)營(yíng)企業(yè)上報(bào)3 份。

1.2 研究方法 對(duì)獲得的報(bào)告進(jìn)行信息提取,分析患兒的基本情況(性別、年齡、既往史/家族史),藥品名稱、劑型和給藥途徑,累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn),聯(lián)合用藥情況,對(duì)原患疾病影響及ADR 轉(zhuǎn)歸情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 檢索獲得兒童ADR 報(bào)告904 例,其中男535 例(59.18%),女369 例(40.82%)；其中嚴(yán)重報(bào)告52 例(5.75%),新的一般報(bào)告20 例(2.21%)。年齡分布：＜1 歲患兒占比最高(213 例,23.56%),患兒例數(shù)隨年齡增長(zhǎng)而下降。見圖1。男性和女性患兒嚴(yán)重報(bào)告分別為27 例和25 例,不同性別患兒的嚴(yán)重者占比比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.203,P=0.273＞0.05)。有ADR 既往史和家族史的患兒分別為22 例(2.43%)和3 例(0.33%)。見表1。

圖1 患兒性別和年齡分布折線圖

表1 904 例患兒ADR 既往史和家族史情況分析(n,%)

2.2 藥品名稱、劑型和給藥途徑 904 例兒童ADR報(bào)告共使用藥品1105 種,包括懷疑用藥923 種和并用藥品182 種。在兒童ADR 懷疑用藥中,前10 位藥品均為抗菌藥物注射劑,注射用頭孢曲松鈉(99 例,10.73%)和注射用乳糖酸紅霉素(97 例,10.51%)的構(gòu)成比最高。見表2。

表2 兒童ADR 懷疑用藥前10 位藥品分析(n,%)

在兒童ADR 懷疑用藥中,藥品劑型排在前5 位的是：注射劑(778 例,84.29%)、顆粒劑(37 例,4.01%)、片劑(26 例,2.82%)、混懸劑(17 例,1.84%)和吸入劑(11 例,1.19%)。904 例兒童ADR 報(bào)告中給藥途徑排在前5 位的是：靜脈注射757 例(83.74%),口服98 例(10.84%),吸入給藥和肌內(nèi)注射均為14 例(1.55%),外用6 例(0.66%)。見表3。

表3 兒童ADR 懷疑用藥藥品劑型和兒童ADR 報(bào)告給藥途徑分析(n,%)

2.3 累及系統(tǒng)/器官及主要表現(xiàn) 904 例ADR 報(bào)告中,共有ADR 表現(xiàn)1747 例次。ADR 表現(xiàn)最多的是皮疹(468 例,26.79%),其次為瘙癢(342 例,19.58%)、惡心(139 例,7.96%)和嘔吐(106 例,6.07%)。累及系統(tǒng)/器官最多的是皮膚及其附件損害(1000 例,57.24%),其次為胃腸損害(480 例,27.48%)。見表4。

表4 累及系統(tǒng)/器官及ADR 表現(xiàn)(n,%)

2.4 聯(lián)合用藥情況、對(duì)原患疾病影響及ADR 轉(zhuǎn)歸情況 177 例(19.58%)患兒存在聯(lián)合用藥情況,其中二聯(lián)用藥153 例(16.92%),三聯(lián)用藥24 例(2.65%)。ADR 對(duì)原患疾病影響不明顯884 例(97.79%),病程延長(zhǎng)19 例,病情加重1 例。ADR 轉(zhuǎn)歸結(jié)果中,痊愈415 例(45.91%),好轉(zhuǎn)485 例(53.65%),未好轉(zhuǎn)1 例(0.11%),不詳3 例(0.33%)。

3 討論

3.1 性別、年齡和ADR 的關(guān)系 患兒性別在嚴(yán)重報(bào)告上的分布沒有顯著性差異,說明患兒性別不是ADR嚴(yán)重程度的主要影響因素。在ADR 患兒年齡分布中,患兒例數(shù)隨年齡增長(zhǎng)整體呈下降趨勢(shì)。兒童處在生長(zhǎng)和發(fā)育階段,其主要系統(tǒng)和器官,特別是免疫系統(tǒng)的生理功能尚未成熟,因此易受外部環(huán)境影響而患病。同時(shí),兒童肝腎功能尚在發(fā)育之中,缺乏代謝藥物所需的各種酶,相對(duì)成人而言藥物清除能力較低,更易對(duì)各類藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)。隨著兒童年齡的增長(zhǎng),其免疫系統(tǒng)及肝、腎等各器官功能不斷成熟,抵御外部環(huán)境侵襲和對(duì)藥物的清除能力持續(xù)增強(qiáng)。因此ADR 患兒數(shù)量隨年齡增長(zhǎng)而下降。

3.2 藥品劑型、給藥途徑和ADR 的關(guān)系 兒童ADR前10 位的用藥均為化學(xué)藥品注射劑。注射劑和靜脈注射成為引發(fā)兒童ADR 最主要的藥品劑型和給藥途徑,二者占比均＞80%,占據(jù)數(shù)量上的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。與《國(guó)家ADR 監(jiān)測(cè)年度報(bào)告(2019 年)》相比,靜脈注射、口服給藥引發(fā)的兒童ADR 占比(83.74%和10.84%)明顯高于和低于靜脈注射、口服給藥引發(fā)的總?cè)巳篈DR占比(58.09%和32.5%)；注射劑引發(fā)的兒童ADR 占比(84.29%)明顯高于注射劑引發(fā)的總?cè)巳篈DR 占比(63.30%)［4］。究其原因,兒科的臨床用藥劑型和給藥途徑以注射劑和靜脈滴注最為常見。同時(shí),采用靜脈滴注給藥時(shí),藥物成分可直接進(jìn)入血液循環(huán),血藥濃度升高,對(duì)兒童機(jī)體產(chǎn)生刺激,從而可能導(dǎo)致不良反應(yīng)［5］。

3.3 累及系統(tǒng)/器官及主要表現(xiàn)和藥品的關(guān)系 前10 位的ADR 表現(xiàn)可分為皮膚及其附件損害(皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹、過敏性皮炎)和胃腸道損害(惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃腸道反應(yīng))兩大類,而皮膚及其附件損害和胃腸道損害分別是靜脈注射和口服給藥的ADR 主要表現(xiàn)形式,表明本研究?jī)和疉DR 累及的系統(tǒng)/器官、ADR 表現(xiàn)及給藥途徑的排序具有一致性。皮膚是人體最大的器官,有豐富的免疫效應(yīng)細(xì)胞,易發(fā)生變態(tài)反應(yīng),其特點(diǎn)是非預(yù)期性,時(shí)間關(guān)系確切,直觀易見［6,7］。兒童ADR 前10 位的藥品均為抗菌藥物注射劑,表明抗菌藥物是引起兒童ADR 的最主要藥品類型,主要與抗菌藥物在兒科的不規(guī)范使用有關(guān)。表明抗菌藥物用于兒童時(shí)存在較為普遍的不合理應(yīng)用,這需要藥學(xué)和質(zhì)控部門加強(qiáng)與臨床科室的協(xié)調(diào)和監(jiān)督,從而促進(jìn)抗菌藥物在兒科的合理應(yīng)用。

4.4 降低兒童ADR 發(fā)生率的建議 在對(duì)東營(yíng)市兒童ADR 相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上,為有效降低兒童ADR 發(fā)生率,本研究據(jù)此提出以下建議：①?gòu)募訌?qiáng)兒童用藥使用和監(jiān)測(cè)入手,藥品監(jiān)管部門、衛(wèi)生行政部門、ADR 監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)兒童ADR 的監(jiān)測(cè)工作,特別是有針對(duì)性地開展主動(dòng)監(jiān)測(cè),及時(shí)掌握和分析兒童用藥中存在的不合理現(xiàn)象,定期公開兒童ADR 相關(guān)信息［8］,并據(jù)此修訂藥品說明書；②從兒童用藥的研發(fā)入手,鼓勵(lì)科研機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)開展兒童專藥的研發(fā),制訂和完善兒童用藥的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),從藥品的角度降低兒童ADR 的發(fā)生率；③從規(guī)范持有人行為入手,藥品上市許可持有人應(yīng)嚴(yán)格遵守法律法規(guī),撰寫和修訂藥品說明書,對(duì)于兒童藥品的使用劑量、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)、禁忌證等應(yīng)進(jìn)行詳盡確切的說明；④從加強(qiáng)兒童合理用藥的認(rèn)知入手,提高醫(yī)務(wù)人員和藥師對(duì)兒童合理用藥的知識(shí)儲(chǔ)備,增強(qiáng)對(duì)兒童合理用藥的宣傳培訓(xùn)力度,提高公眾對(duì)兒童合理用藥的關(guān)注度和理解力。