王楠楠 時藝珊 王曉蕾

近年來,糖尿病已經(jīng)成為威脅人類健康的全球性重大衛(wèi)生問題［1］。2019 年全球成人糖尿病患者約達到4.63 億,預計2045 年糖尿病患者總人數(shù)超過6.29 億。2 型糖尿病以胰島素抵抗為主,伴胰島素分泌不足為特征。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降。攝食過多,尤其脂肪過多,體力活動不足易導致肥胖及胰島素敏感性降低。肥胖是2 型糖尿病的獨立危險因素,可以加重胰島素抵抗程度［2］。脂肪組織分泌多種脂肪因子,通過旁分泌、自分泌、內(nèi)分泌等方式介導機體各個系統(tǒng)之間的代謝平衡［3］。近年來研究發(fā)現(xiàn)Apelin-36 是一種新的脂肪因子,受胰島素的調(diào)控,同時抑制高糖刺激下的胰島素分泌,推測其可能與肥胖、胰島素抵抗相關,并參與糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。本研究通過2 型糖尿病患者血清Apelin-36 水平變化,了解其與肥胖、胰島素抵抗、2 型糖尿病的關系,進一步探討糖脂代謝紊亂的病理生理機制,旨在為2 型糖尿病臨床診斷和生物學治療提供新靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年9 月～2019 年12 月沈陽醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌病房以及體檢中心患者102 例。年齡20～69 歲,男53 例、女49 例。根據(jù)1999 年WHO 糖尿病診斷標準：空腹血糖≥7.0 mmol/L；隨機血糖≥11.1 mmol/L；口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h 血糖≥11.1 mmol/L；上述3 點任何一點滿足即可診斷糖尿病。根據(jù)2000 年亞太地區(qū)肥胖診斷標準：BMI≥25 kg/m2診斷肥胖癥。54 例2 型糖尿病患者年齡30～69 歲,男28 例,女26 例。根據(jù)疾病類型分為2 型糖尿病肥胖組及2 型糖尿病正常體重組,各27 例。納入標準：所有受試者受試前3 個月未接受胰島素、調(diào)脂、減肥治療。排除標準：繼發(fā)性肥胖、1 型糖尿病、其他特殊類型糖尿病、妊娠婦女、急慢性感染、惡性腫瘤、風濕結締組織病、肝腎疾病。選取同期體檢健康者48 例,年齡20～62 歲,男25 例,女23 例,根據(jù)體質(zhì)分為單純肥胖組和正常對照組,各24 例。所有受試者排除糖尿病及家族史、高血壓、慢性心肺疾病、肝腎疾病。

1.2 研究方法 所有受試者均詢問病史和體檢,測量身高、體重、WC、臀圍、血壓。標本采集隔夜空腹10 h 以上抽取靜脈血,采用全自動生化分析儀測定FBG、TC、TC、HDL-C、LDL-C。另一份室溫靜置30 min,離心10 min,留取血清,放置-80℃超低溫冰箱保存?；瘜W發(fā)光免疫分析法測定FINS。酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)測定Apelin-36,嚴格按照說明書操作。計算公式：BMI=體重/身高2。腰臀比=WC/臀圍。HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

1.3 觀察指標 分析比較四組受試者性別、年齡、WC、FBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Apelin-36、HOMA-IR、FINS。并且分析Apelin-36 與HOMA-IR、FINS、WC、BMI、FBG、TC、TG、LDL-C 的相關性。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,采用t檢驗；相關性采用Pearson 相關分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 四組臨床指標比較 2 型糖尿病肥胖組、2 型糖尿病正常體重組、單純肥胖組的Apelin-36、HOMAIR、FINS、FBG、TC、TG、LDL-C、WC 值均高于正常對照組；且2 型糖尿病肥胖組Apelin-36、HOMA-IR均高于2 型糖尿病正常體重組和單純肥胖組,2 型糖尿病肥胖組和2 型糖尿病正常體重組FINS 均低于單純肥胖組,差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 四組臨床指標比較(n,±s)

表1 四組臨床指標比較(n,±s)

注：與2 型糖尿病肥胖組比較,aP＜0.05；與正常對照組比較,bP＜0.05；與單純肥胖組比較,cP＜0.05

2.2 相關性分析 Apelin-36 與HOMA-IR、FINS、WC、BMI、FBG、TC、TG、LDL-C 均呈顯著正相關(r=0.388、0.452、0.293、0.323、0.331、0.342、0.326、0.279,P＜0.05)。

3 討論

1993 年,O'Dowd 等在人體組織中發(fā)現(xiàn)血管緊張素樣G 蛋白偶聯(lián)受體(APJ)。因先于配體Apelin 被發(fā)現(xiàn)而被稱為“孤兒受體”。APJ 受體由380 個氨基酸組成,具有7 個跨膜結構域,與血管緊張素Ⅱ1 型受體具有高度同源性但不與血管緊張素結合。1998 年,Tatemoto 等在牛胃中提純出一種能夠與APJ 相匹配的蛋白,被命名為“Apelin”。Apelin 前體是由X 染色體編碼的77 個氨基酸組成的多肽,其羧基末端富含精氨酸和賴氨酸殘基,可水解生成不同長度的活性肽,包括Apelin-36,Apelin-17,Apelin-13 及Apelin-12 等多個亞型,不同亞型與APJ 受體的親和力不同,兩者結合后在細胞內(nèi)有多個信號傳導途徑,參與機體多種生理、病理過程,有重要的研究價值。Apelin-36 是其中較為成熟的亞型,為近年來研究的熱點［4］。

隨著人們生活水平、飲食結構的改變,肥胖者越來越多。肥胖是代謝綜合征的發(fā)病基礎,不僅是引發(fā)糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等代謝性疾病的獨立危險因素,也與癌癥等疾病密切相關。其中腹型肥胖的危害更大,腹型肥胖易損傷內(nèi)臟,對糖脂代謝的影響也更加明顯［2］。分析血清Apelin-36 水平,單純肥胖組明顯高于正常對照組；2 型糖尿病肥胖組明顯高于2 型糖尿病正常體重組及單純肥胖組；相關分析提示血清Apelin-36 水平與BMI 呈明顯正相關(P＜0.05)。與既往研究一致［5］,說明肥胖確實可以引起血清Apelin-36 水平升高,2 型糖尿病可以導致肥胖患者的血清Apelin-36 水平進一步升高。根據(jù)WHO 腹型肥胖的診斷標準：男性WC≥90 cm 或腰臀比≥0.90,女性WC≥85 cm 或腰臀比≥0.85。本課題也對WC 進行了研究,相關分析提示血清Apelin-36 水平與WC 呈明顯正相關,提示血清Apelin-36 水平的升高可能也與腹型肥胖相關。但其中機制尚未闡明。本研究將受試者分為四組進行比較,分別為2 型糖尿病肥胖組,2 型糖尿病正常體重組,單純肥胖組以及正常對照組,相關分析提示血清Apelin-36 水平與FINS 呈明顯正相關。但是,2 型糖尿病肥胖組的FINS 水平低于單純肥胖組,而血清Apelin-36 水平明顯升高,這一現(xiàn)象不能用高胰島素血癥解釋。進一步分析HOMA-IR,發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病肥胖組明顯高于單純肥胖組,相關分析也提示血清Apelin-36 水平與HOMA-IR 呈顯著正相關(P＜0.05)。與魏麗等［5］研究一致。因此,推測血清Apelin-36 水平的進一步升高與胰島素抵抗相關。另外既往研究［6］發(fā)現(xiàn),用Apelin-36 靜注小鼠可以抑制高血糖引起的胰島素分泌,但不能抑制低劑量血糖引起的胰島素量分泌。這點更直接說明Apelin-36 參與胰島素抵抗過程。Apelin-36 可能通過細胞膜上的G 蛋白、腺苷活化蛋白激酶介導的信號通路及磷脂酰肌醇3 激酶、絲裂原活化蛋白激酶途徑增加周圍組織對葡萄糖的攝取并增加胰島素敏感性,通過非胰島素依賴途徑降低血糖［4］。

綜上所述,在2 型糖尿病、肥胖患者中血清Apelin-36 水平明顯升高,與胰島素抵抗、FINS、血糖、血脂成正相關。Apelin-36 是一種能改善胰島素敏感性的有益脂肪因子,有望成為2 型糖尿病、肥胖等代謝性疾病及心血管疾病診治的新靶點。對于Apelin-36的治療作用,主要集中于動物實驗研究,在人群中的治療作用及風險仍需進一步明確和探討。