王楠楠 時(shí)藝珊 王曉蕾

近年來(lái),糖尿病已經(jīng)成為威脅人類健康的全球性重大衛(wèi)生問(wèn)題［1］。2019 年全球成人糖尿病患者約達(dá)到4.63 億,預(yù)計(jì)2045 年糖尿病患者總?cè)藬?shù)超過(guò)6.29 億。2 型糖尿病以胰島素抵抗為主,伴胰島素分泌不足為特征。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性下降。攝食過(guò)多,尤其脂肪過(guò)多,體力活動(dòng)不足易導(dǎo)致肥胖及胰島素敏感性降低。肥胖是2 型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可以加重胰島素抵抗程度［2］。脂肪組織分泌多種脂肪因子,通過(guò)旁分泌、自分泌、內(nèi)分泌等方式介導(dǎo)機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)之間的代謝平衡［3］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)Apelin-36 是一種新的脂肪因子,受胰島素的調(diào)控,同時(shí)抑制高糖刺激下的胰島素分泌,推測(cè)其可能與肥胖、胰島素抵抗相關(guān),并參與糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。本研究通過(guò)2 型糖尿病患者血清Apelin-36 水平變化,了解其與肥胖、胰島素抵抗、2 型糖尿病的關(guān)系,進(jìn)一步探討糖脂代謝紊亂的病理生理機(jī)制,旨在為2 型糖尿病臨床診斷和生物學(xué)治療提供新靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年9 月～2019 年12 月沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌病房以及體檢中心患者102 例。年齡20～69 歲,男53 例、女49 例。根據(jù)1999 年WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0 mmol/L；隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h 血糖≥11.1 mmol/L；上述3 點(diǎn)任何一點(diǎn)滿足即可診斷糖尿病。根據(jù)2000 年亞太地區(qū)肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)：BMI≥25 kg/m2診斷肥胖癥。54 例2 型糖尿病患者年齡30～69 歲,男28 例,女26 例。根據(jù)疾病類型分為2 型糖尿病肥胖組及2 型糖尿病正常體重組,各27 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有受試者受試前3 個(gè)月未接受胰島素、調(diào)脂、減肥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性肥胖、1 型糖尿病、其他特殊類型糖尿病、妊娠婦女、急慢性感染、惡性腫瘤、風(fēng)濕結(jié)締組織病、肝腎疾病。選取同期體檢健康者48 例,年齡20～62 歲,男25 例,女23 例,根據(jù)體質(zhì)分為單純肥胖組和正常對(duì)照組,各24 例。所有受試者排除糖尿病及家族史、高血壓、慢性心肺疾病、肝腎疾病。

1.2 研究方法 所有受試者均詢問(wèn)病史和體檢,測(cè)量身高、體重、WC、臀圍、血壓。標(biāo)本采集隔夜空腹10 h 以上抽取靜脈血,采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定FBG、TC、TC、HDL-C、LDL-C。另一份室溫靜置30 min,離心10 min,留取血清,放置-80℃超低溫冰箱保存?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定FINS。酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)測(cè)定Apelin-36,嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。計(jì)算公式：BMI=體重/身高2。腰臀比=WC/臀圍。HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

1.3 觀察指標(biāo) 分析比較四組受試者性別、年齡、WC、FBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Apelin-36、HOMA-IR、FINS。并且分析Apelin-36 與HOMA-IR、FINS、WC、BMI、FBG、TC、TG、LDL-C 的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組臨床指標(biāo)比較 2 型糖尿病肥胖組、2 型糖尿病正常體重組、單純肥胖組的Apelin-36、HOMAIR、FINS、FBG、TC、TG、LDL-C、WC 值均高于正常對(duì)照組；且2 型糖尿病肥胖組Apelin-36、HOMA-IR均高于2 型糖尿病正常體重組和單純肥胖組,2 型糖尿病肥胖組和2 型糖尿病正常體重組FINS 均低于單純肥胖組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 四組臨床指標(biāo)比較(n,±s)

表1 四組臨床指標(biāo)比較(n,±s)

注：與2 型糖尿病肥胖組比較,aP＜0.05；與正常對(duì)照組比較,bP＜0.05；與單純肥胖組比較,cP＜0.05

2.2 相關(guān)性分析 Apelin-36 與HOMA-IR、FINS、WC、BMI、FBG、TC、TG、LDL-C 均呈顯著正相關(guān)(r=0.388、0.452、0.293、0.323、0.331、0.342、0.326、0.279,P＜0.05)。

3 討論

1993 年,O'Dowd 等在人體組織中發(fā)現(xiàn)血管緊張素樣G 蛋白偶聯(lián)受體(APJ)。因先于配體Apelin 被發(fā)現(xiàn)而被稱為“孤兒受體”。APJ 受體由380 個(gè)氨基酸組成,具有7 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域,與血管緊張素Ⅱ1 型受體具有高度同源性但不與血管緊張素結(jié)合。1998 年,Tatemoto 等在牛胃中提純出一種能夠與APJ 相匹配的蛋白,被命名為“Apelin”。Apelin 前體是由X 染色體編碼的77 個(gè)氨基酸組成的多肽,其羧基末端富含精氨酸和賴氨酸殘基,可水解生成不同長(zhǎng)度的活性肽,包括Apelin-36,Apelin-17,Apelin-13 及Apelin-12 等多個(gè)亞型,不同亞型與APJ 受體的親和力不同,兩者結(jié)合后在細(xì)胞內(nèi)有多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)途徑,參與機(jī)體多種生理、病理過(guò)程,有重要的研究?jī)r(jià)值。Apelin-36 是其中較為成熟的亞型,為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)［4］。

隨著人們生活水平、飲食結(jié)構(gòu)的改變,肥胖者越來(lái)越多。肥胖是代謝綜合征的發(fā)病基礎(chǔ),不僅是引發(fā)糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等代謝性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,也與癌癥等疾病密切相關(guān)。其中腹型肥胖的危害更大,腹型肥胖易損傷內(nèi)臟,對(duì)糖脂代謝的影響也更加明顯［2］。分析血清Apelin-36 水平,單純肥胖組明顯高于正常對(duì)照組；2 型糖尿病肥胖組明顯高于2 型糖尿病正常體重組及單純肥胖組；相關(guān)分析提示血清Apelin-36 水平與BMI 呈明顯正相關(guān)(P＜0.05)。與既往研究一致［5］,說(shuō)明肥胖確實(shí)可以引起血清Apelin-36 水平升高,2 型糖尿病可以導(dǎo)致肥胖患者的血清Apelin-36 水平進(jìn)一步升高。根據(jù)WHO 腹型肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性WC≥90 cm 或腰臀比≥0.90,女性WC≥85 cm 或腰臀比≥0.85。本課題也對(duì)WC 進(jìn)行了研究,相關(guān)分析提示血清Apelin-36 水平與WC 呈明顯正相關(guān),提示血清Apelin-36 水平的升高可能也與腹型肥胖相關(guān)。但其中機(jī)制尚未闡明。本研究將受試者分為四組進(jìn)行比較,分別為2 型糖尿病肥胖組,2 型糖尿病正常體重組,單純肥胖組以及正常對(duì)照組,相關(guān)分析提示血清Apelin-36 水平與FINS 呈明顯正相關(guān)。但是,2 型糖尿病肥胖組的FINS 水平低于單純肥胖組,而血清Apelin-36 水平明顯升高,這一現(xiàn)象不能用高胰島素血癥解釋。進(jìn)一步分析HOMA-IR,發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病肥胖組明顯高于單純肥胖組,相關(guān)分析也提示血清Apelin-36 水平與HOMA-IR 呈顯著正相關(guān)(P＜0.05)。與魏麗等［5］研究一致。因此,推測(cè)血清Apelin-36 水平的進(jìn)一步升高與胰島素抵抗相關(guān)。另外既往研究［6］發(fā)現(xiàn),用Apelin-36 靜注小鼠可以抑制高血糖引起的胰島素分泌,但不能抑制低劑量血糖引起的胰島素量分泌。這點(diǎn)更直接說(shuō)明Apelin-36 參與胰島素抵抗過(guò)程。Apelin-36 可能通過(guò)細(xì)胞膜上的G 蛋白、腺苷活化蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)通路及磷脂酰肌醇3 激酶、絲裂原活化蛋白激酶途徑增加周圍組織對(duì)葡萄糖的攝取并增加胰島素敏感性,通過(guò)非胰島素依賴途徑降低血糖［4］。

綜上所述,在2 型糖尿病、肥胖患者中血清Apelin-36 水平明顯升高,與胰島素抵抗、FINS、血糖、血脂成正相關(guān)。Apelin-36 是一種能改善胰島素敏感性的有益脂肪因子,有望成為2 型糖尿病、肥胖等代謝性疾病及心血管疾病診治的新靶點(diǎn)。對(duì)于Apelin-36的治療作用,主要集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究,在人群中的治療作用及風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步明確和探討。